ORION-9: 50% LDL-Reduktion Mit Inclisiran Bei FH-Patienten

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-03 16:49

PHILADELPHIA - Eine dritte Phase-3-Studie mit dem neuartigen lipidsenkenden Medikament Inclisiran (The Medicines Company), das nur einmal alle 6 Monate verabreicht wird, hat beeindruckende Ergebnisse bei der Verringerung der LDL-Spiegel (Low Density Lipoprotein) gezeigt, die mit den vorherigen übereinstimmen zwei Studien, diesmal jedoch bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (FH).

Die dritte Studie - ORION-9 - ergab eine 50% ige Reduktion des LDL über einen Zeitraum von 18 Monaten bei FH-Patienten, die bereits maximal tolerierte Statindosen einnahmen. Die Hälfte dieser Patienten nahm auch Ezetimib ein.

ORION-9 wurde heute hier auf den Scientific Sessions 2019 der American Heart Association (AHA) vorgestellt.

Die Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen von ORION-10 überein, die zu Beginn des Treffens vorgestellt wurden und bei Patienten mit etablierter atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung eine Verringerung des LDL um 58% zeigten. und die ORION-11-Studie, die auf dem jüngsten Treffen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie vorgestellt wurde und eine 54% ige Verringerung des LDL bei einer Mischung aus Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, jedoch mit höheren LDL-Ausgangswerten zeigte.

Inclisiran ist das erste einer neuen Klasse von Cholesterinsenkern, die als kleine störende RNA bekannt sind. Es ist ein doppelsträngiges RNA-Molekül, das einen natürlichen Prozess nutzt, der als RNA-Interferenz bezeichnet wird. Es hat die Fähigkeit, bestimmte Gene auszuschalten - in diesem Fall das Gen für PCSK9.

Durch chemische Modifikation konnte Inclisiran selektiv von der Leber aufgenommen werden und die Synthese des PCSK9-Proteins hemmen, was die Clearance von LDL beeinträchtigt. Durch diesen Mechanismus hat es eine sehr lange Wirkdauer, so dass nur zweimal im Jahr eine Dosierung erforderlich ist.

Frederick Raal, MBBCh, stellte die ORION-9-Daten vor und stellte fest, dass FH eine genetische Störung ist, von der etwa 1 von 250 Personen betroffen ist. Es führt zu stark erhöhten LDL-Spiegeln im Laufe des Lebens einer Person und führt zu früh einsetzenden atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Raal, Professor und Leiter der Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel an der Universität Witwatersrand in Johannesburg, Südafrika, kam zu dem Schluss: "Inclisiran zeigt das Potenzial, den ungedeckten Bedarf von Hochrisiko-FH-Patienten zu decken."

Die ORION-9-Studie umfasste 482 Patienten mit heterozygoten FH- und LDL-Spiegeln über 100 mg / dl (Mittelwert 150 mg / dl), die bereits maximal tolerierte Statindosen mit oder ohne Ezetimib einnahmen. Basisdaten zeigten, dass 90% der Patienten Statine einnahmen; 80% nahmen hochintensive Dosen ein und 50% nahmen auch Ezetimib ein.

Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip 300 mg Inclisiran oder Placebo, die am 1. und 30. Tag subkutan injiziert wurden, danach 18 Monate lang alle 6 Monate.

Die Ergebnisse zeigten, dass am Ende der Studie (Tag 510) der LDL in der Inclisiran-Gruppe gegenüber Placebo um 50% reduziert war. Die zeitlich gemittelte Reduktion des LDL von Tag 90 auf Tag 540 betrug 45% (für beide Endpunkte P <0, 0001).

Die absolute Reduktion des LDL in der Inclisiran-Gruppe betrug 71 mg / dl am Tag 510 und 63 mg / dl im zeitlichen Durchschnitt.

Gentests zeigten, dass etwa die Hälfte der eingeschlossenen Patienten genetische Varianten des LDL-Rezeptors hatte, 5% ApoB-Varianten hatten, ein Patient eine PCSK9-Funktionsgewinnvariante hatte und 7% zwei verschiedene Genvarianten hatten. In 24% wurde keine Variante festgestellt.

Bei all diesen verschiedenen Genotypen sprachen die Patienten ähnlich wie die Inclisiran-Behandlung an, einschließlich der Patienten mit zwei Genvarianten, berichtete Raal.

Der Patient mit der PCSK9-Variante mit Funktionsgewinn zeigte einen übertriebenen Effekt mit einer 90% igen Verringerung des LDL auf Inclisiran, was laut Raal mit seinem Wirkungsmechanismus übereinstimmte.

Wie in den beiden anderen Phase-3-Studien unterschieden sich die unerwünschten Ereignisse zwischen der Inclisiran-Gruppe und der Placebo-Gruppe nicht, abgesehen von Reaktionen an der Injektionsstelle, die bei 13, 7% der Inclisiran-Patienten gegenüber 0, 4% der Placebo-Patienten auftraten. "Aber diese Reaktionen waren größtenteils mild und alle vorübergehend", berichtete Raal.

Die Ergebnisse der Labortests waren auch zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Gruppe mit Placebo ähnlich, ohne dass Hinweise auf eine Toxizität von Leber, Niere, Muskel oder Blutplättchen vorlagen. Es gab auch keinen Unterschied zwischen Todesfällen aller Ursachen, Todesfällen durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krebs oder neuen oder sich verschlechternden bösartigen Erkrankungen zwischen den beiden Gruppen.

Ein prospektiver explorativer kardiovaskulärer Endpunkt (MedDRA-definierte kardiovaskuläre nicht beurteilte Begriffe, einschließlich Herztod und Anzeichen oder Symptome eines Herzstillstands, eines nicht tödlichen Myokardinfarkts und / oder eines Schlaganfalls) trat in 4, 2% jeder Gruppe auf.

Der Diskussionsteilnehmer der Studie, Daniel Radar, MD, stellte fest, dass Inclisiran das erste einer neuen Ernte von RNA-Therapeutika ist, kleine störende RNA, die speziell auf einzelne Gene abzielen.

Radar ist Professor für molekulare Medizin an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, Philadelphia.

Er sagte, die 50% ige Reduktion des LDL in ORION-9 zeige, dass das Medikament "sehr wirksam" sei und "die 18-monatige Sicherheit gut erscheint.

"Dies ist eine neue Plattform, und die vom Inclisiran-Programm generierten Sicherheitsdaten tragen dazu bei, das Risiko für diese gesamte Plattform zu verringern", kommentierte er.

Radar fügte jedoch hinzu, dass er noch einige Fragen bezüglich der Wirkung von Inclisiran auf Lp (a) und seiner Wirksamkeit bei homozygoter FH hatte.

Er wies auch darauf hin, dass es wichtig sei, die Sicherheit bei Kindern mit FH zu gewährleisten.

"Der Beginn einer LDL-senkenden Therapie bei Kindern mit FH ist von größter Bedeutung. Mit einem zweimal jährlich verabreichten Dosierungsplan könnte dies ein großartiger Ansatz sein, um die Einhaltung bei Teenagern und jungen Erwachsenen sicherzustellen", schlug er vor.

Die ORION-9-Studie wurde von The Medicines Company finanziert. Raal berichtet, Honorare von der Firma erhalten zu haben.

Wissenschaftliche Sitzungen der American Heart Association (AHA) 2019: Präsentiert am 18. November 2019.

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