2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
PHILADELPHIA - Die wesentlichen Vorteile der Zugabe von Dapagliflozin (Farxiga, AstraZeneca) zur richtliniengesteuerten medizinischen Therapie (GDMT) für Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF), die in die DAPA-HF-Studie aufgenommen wurden, gelten für Patienten unabhängig davon Ein paar neue Post-hoc-Analysen deuten auf ihr Alter oder ihren Basissymptomstatus hin.
Die Studien ergaben sich einen Tag nach einem Bericht, in dem die konsistente Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin bei Patienten mit HFrEF genauer beschrieben wurde, ob sie auch Typ-2-Diabetes (T2D) hatten.
Wie im August berichtet, hatte DAPA-HF mehr als 4700 Patienten mit HFrEF beauftragt, Dapagliflozin, einen Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2) -Hemmer, zusätzlich zu Standard-HFrEF-Medikamenten zu erhalten oder nicht zu erhalten.
In dieser primären Analyse zeigten diejenigen, die Dapagliflozin erhielten, einen Rückgang des Risikos für den klinischen primären Endpunkt über einen Median von 18 Monaten um mindestens ein Viertel, unabhängig vom Diabetesstatus.
Die zusätzlichen Analysen, die hier auf den Scientific Sessions 2019 der American Heart Association vorgestellt wurden, legen nahe, dass selbst die ältesten eingeschlossenen Patienten - diese 75 Jahre und älter - eine Verringerung der Mortalität und der akuten Herzinsuffizienz hatten, ähnlich wie bei jüngeren Patienten.
John McMurray
Tatsächlich "waren diese Vorteile über den untersuchten Altersbereich hinweg völlig konsistent", sagte John JV McMurray, MD MBChB, Universität Glasgow, Vereinigtes Königreich, gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie.
"In vielen Teilen der Welt, insbesondere in Nordamerika und Westeuropa, haben wir eine zunehmend ältere Bevölkerung. Viele Patienten mit Herzinsuffizienz sind viel älter als in klinischen Studien", sagte er. "Es ist besorgniserregend, ob ältere Patienten genauso viel Nutzen und Toleranz haben wie jüngere Patienten."
In vielen anderen Regionen fügte er hinzu: "Offensichtlich sind die Patienten in Asien und Lateinamerika jünger, daher müssen wir wirklich verstehen, wie Behandlungen in verschiedenen Altersgruppen funktionieren", sagte er.
"Dapagliflozin wirkte in allen Altersgruppen, einschließlich einiger sehr älterer Patienten, die an der Studie teilnahmen", sagte Dr. Mary Norine Walsh vom St. Vincent Heart Center in Indianapolis gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie. "Viele Studien haben das Alter nicht so betrachtet. Ich hoffe, dies ist eine neue Methode zur Analyse von Studien, um mehr Informationen zu erhalten, die den Patienten helfen können."
Eine weitere neue Analyse ergab, dass Patienten mit schweren HF-Symptomen bei Studienbeginn von der Zugabe von Dapagliflozin etwa genauso viel profitierten wie Patienten mit milden Basissymptomen, gemessen anhand des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ).
Carolyn Lam
"Dapagliflozin erfüllt alle drei Ziele des Managements von Herzinsuffizienz", sagte Carolyn SP Lam, MBBS, PhD, Duke-National University of Singapore, in einem Interview. "Patienten sterben weniger, werden weniger ins Krankenhaus eingeliefert und fühlen sich besser, und dies unabhängig von Alter oder Diabetesstatus."
Sie fügte hinzu: "Wenn diese Daten in anderen Studien zur SGLT2-Hemmung in Herzinsuffizienzstudien bestätigt werden, deutet dies wirklich darauf hin, dass die SGLT2-Hemmung die nächste grundlegende Säule der HFrEF-Behandlung sein könnte."
Beide Analysen nach Alter und Symptomstatus wurden am 17. November in Circulation veröffentlicht, um mit ihrer Präsentation auf den AHA-Sitzungen übereinzustimmen
Mikhail Kosiborod
Die Behandlung mit Dapagliflozin "verbesserte den kardiovaskulären Tod und die Verschlechterung der Herzinsuffizienz in ähnlichem Maße über den gesamten KCCQ-Bereich zu Studienbeginn", sagte der leitende Autor Mikhail N. Kosiborod, MD, hier. Darüber hinaus erhöhte die Behandlung mit Dapagliflozin die Rate kleiner, mittlerer und großer klinisch bedeutsamer Verbesserungen der KCCQ-Werte der Patienten in allen Schlüsselbereichen der Metrik, die die Häufigkeit und Schwere der Symptome, die physischen und sozialen Einschränkungen sowie die Lebensqualität bewerten, sagte Kosiborod, Universität von Missouri - Kansas City.
Nach den ersten 8 Monaten der Behandlung in der DAPA-HF-Studie zeigten 58% der 2373 Patienten, die Dapagliflozin erhielten, eine klinisch bedeutsame Verbesserung ihres gesamten KCCQ-Symptom-Scores von mindestens 5 Punkten, verglichen mit einer 51% igen Rate dieses Niveaus von Verbesserung bei den 2371 Patienten in der Kontrollgruppe, ein statistisch signifikanter Unterschied.
Dies bedeutete, dass die Anzahl der zur Behandlung mit Dapagliflozin benötigten Patienten 14 betrug, um einen zusätzlichen Patienten mit mindestens 5-Punkte-KCCQ-Verbesserung im Vergleich zu Kontrollpersonen zu produzieren, eine "sehr kleine Anzahl, die zur Behandlung benötigt wird", sagte Kosiborod in einem Interview.
Die Aufnahme des KCCQ in das Bewertungsgremium, das Patienten während der DAPA-HF-Studie unterzogen wurden, spiegelte einen weiterentwickelten Ansatz zur Messung der Wirksamkeitsergebnisse in klinischen Studien wider, indem von Patienten berichtete Ergebnisse einbezogen wurden.
Anfang 2019 veröffentlichte die US-amerikanische Food and Drug Administration einen Entwurf eines Leitfadens für die Entwicklung von Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz, in dem Endpunkte der Wirksamkeit in zentralen Studien, in denen gemessen wird, wie sich Patienten fühlen und funktionieren, ausdrücklich gefordert wurden, und dass diese Endpunkte die Grundlage für neue sein können Arzneimittelzulassungen.
"Für viele Patienten ist es genauso wichtig, wenn nicht sogar mehr, wie lange sie leben", bemerkte Kosiborod. Die Ziele von Herzinsuffizienz-Behandlungen sind nicht nur die Verlängerung des Überlebens und die Reduzierung von Krankenhausaufenthalten, sondern auch die Verbesserung der Symptome, der Funktion und der Lebensqualität, sagte er.
"Es besteht derzeit ein großes Interesse daran, Ergebnisse in Herzinsuffizienzstudien zu erzielen, die für Patienten von größerer Bedeutung sind, z. B. sich besser zu fühlen und in der Lage zu sein, mehr zu tun", bemerkte Walsh.
Die DAPA-HF-Ergebnisse dokumentierten nicht nur eine größere Rate klinisch bedeutsamer Verbesserungen der KCCQ-Werte, sondern zeigten auch, dass Patienten eine ähnliche Rate an Todesfällen, Krankenhausaufenthalten mit Herzinsuffizienz und dringenden klinischen Besuchen aufwiesen, unabhängig davon, wie stark sie von ihren betroffen waren Herzinsuffizienz, als sie mit der Behandlung mit Dapagliflozin begannen.
Die von Kosiborod durchgeführte Analyse teilte die gesamte Versuchspopulation auf der Grundlage ihrer KCCQ-Werte bei Studieneintritt in Tertile auf. Patienten im am stärksten betroffenen Tertil hatten eine 30% ige Verringerung ihrer Todesrate oder einer akuten Herzinsuffizienz-Exazerbation unter Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo, während Patienten im Tertil mit den mildesten Symptomen zu Studienbeginn eine 38% ige Verringerung ihrer primären Inzidenz im Vergleich hatten mit Kontrollpersonen, die ein Placebo erhielten.
"Diese Daten sind von entscheidender Bedeutung, da die Verbesserung der von Patienten berichteten Ergebnisse bei Herzinsuffizienz, insbesondere bei hochsymptomatischen Patienten, ein wichtiges Ziel bei der Arzneimittelentwicklung ist", schreibt Dr. G. Michael Felker, MHS, Duke Clinical Research Institute, Durham, USA. North Carolina, in einem Leitartikel, der die beiden veröffentlichten Analysen begleitet.
"Diese Ergebnisse bestätigen und erweitern frühere Ergebnisse der DEFINE-HF-Studie in einer größeren Population mit längerem Follow-up", stellt Felker fest und verweist auf die Ergebnisse dieser randomisierten Studie, in der weniger Symptome und eine verbesserte Lebensqualität bei Dapagliflozin für HFrEF unabhängig vom Diabetesstatus festgestellt wurden. Es zeigte auch keine signifikanten Veränderungen der natriuretischen Peptidspiegel auf dem Arzneimittel, was gegen eine Entstauung als Vorteilsmechanismus spricht.
Es überrascht nicht, dass McMurray beobachtete, dass die Patienten mit DAPA-HF umso kranker waren, je älter sie waren.
Von den 1149 Patienten der Studie, die 75 Jahre oder älter waren, hatten 62% eine chronische Nierenerkrankung (CKD), definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von <60 ml / min pro 1, 73 m². Dieser Prozentsatz nahm mit dem Alter des Patienten stetig ab und betrug bei den 636 Patienten unter 55 Jahren nur 14%.
Die 75-jährige Gruppe zeigte jedoch einen steileren Rückgang des Risikos (um 32%) des primären Endpunkts - eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod (CV), HF-Krankenhausaufenthalt oder dringendem HF-Besuch, der eine IV-Therapie erfordert - als in der Gruppe beobachtet andere untersuchte Altersgruppen: 65 bis 74 Jahre (um 24%); 55 bis 64 Jahre (um 29%); und jünger als 55 Jahre (13%).
| Hazard Ratio (95% CI) für das primäre Ergebnis * nach Altersgruppen in DAPA-HF | |||
| <55 Jahre, n = 636 | 55–64 Jahre, n = 1242 | 65–74 Jahre, n = 1717 | ≥75 y, n = 1149 |
| 0, 87 (0, 60–1, 28) | 0, 71 (0, 55–0, 93) | 0, 76 (0, 61–0, 95) | 0, 68 (0, 53–0, 88) |
| * Lebenslauf Tod, HF-Krankenhausaufenthalt oder dringender HF-Besuch, der eine IV-Therapie erfordert | |||
Und Patienten ab 75 Jahren zeigten genauso wahrscheinlich wie die Gesamtgruppe eine Verbesserung des KCCQ-Gesamtsymptoms (TSS) von Dapagliflozin gegenüber Placebo um mindestens 5 Punkte. Darüber hinaus zeigten sie ungefähr das gleiche verringerte Risiko für eine Verschlechterung von KCCQ-TSS beim SGLT2-Inhibitor im Vergleich zu Placebo.
| Hazard Ratio (95% CI) für das Erreichen und Nichterreichen einer klinisch bedeutsamen Änderung * des KCCQ-TSS-Scores nach Alter | ||
| Endpunkt | Patienten ≥75 Jahre | Alle Patienten |
|---|---|---|
| Erreicht | 1, 15 (1, 02–1, 31) | 1, 15 (1, 08–1, 23) |
| Nicht erreicht | 0, 86 (0, 75–0, 99) | 0, 84 (0, 78–0, 90) |
| * ≥5 Punkte vom Ausgangswert bis zu 8 Monaten | ||
"So haben sie ebenso viel Nutzen in Bezug auf Symptome sowie Morbidität und Mortalität", sagte McMurray.
Die Anzahl der Behandlungen, die zur Verhinderung eines Ereignisses erforderlich sind, sei gering, "weil die absolute Risikominderung so groß ist".
Die DAPA-HF-Analyse nach Alter "zeigte einen konsistenten Nutzen der Dapagliflozin-Behandlung bei älteren Patienten mit Herzinsuffizienz mit verringerter Ejektionsfraktion im Vergleich zu jüngeren Patienten", stimmte Lam zu und sprach als eingeladener Diskussionsteilnehmer für die formelle Präsentation der Ergebnisse hier auf den Sitzungen.
"Dieser Befund ist wichtig, da Patienten über 75 Jahre häufig an Komorbiditäten, Gebrechlichkeit und Polypharmazie leiden, die möglicherweise das Risiko-Nutzen-Verhältnis der von ihnen eingenommenen Medikamente beeinflussen können", sagte sie.
In der Studie "war es weniger wahrscheinlich, dass ältere Patienten die derzeitige richtliniengesteuerte medizinische Therapie erhielten, die möglicherweise die Wirkung von Dapagliflozin verstärkt hat und auch die Trägheit der Behandlung hervorhebt, die diese Patienten betreffen kann", sagte Lam.
In der Tat ist die vielleicht wichtigste Lehre der Studie: "Da ältere Patienten einem viel höheren absoluten Risiko ausgesetzt sind, führt eine ähnliche Reduzierung des relativen Risikos zu einem noch größeren absoluten Nutzen bei älteren Patienten, denen, wie wir leider wissen, häufig wirksame Therapien verweigert werden." Sagte McMurray.
"Ich denke, es ist nur ein schönes Beispiel dafür, was all unsere Studien uns sagen, nämlich ältere Menschen zu behandeln. Verweigern Sie ihnen keine Therapie, nur weil sie alt sind."
"Als wir mit dieser Studie begannen, waren wir etwas besorgt, dass ein SGLT2-Inhibitor zu Volumenmangel und Nierenfunktionsstörungen führen könnte", sagte McMurray und verwies auf die milden und möglicherweise vorübergehenden harntreibenden Wirkungen der Medikamente.
"Natürlich könnten ältere Patienten dafür anfälliger sein. Und wenn man sich die Placebogruppe bei den jüngsten Patienten ansieht, hatten nur 5% von ihnen ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit Volumenmangel. Aber für die Placebogruppe in der ältesten Gruppe: es waren 10%. Also, ja, ältere Patienten haben mehr unerwünschte Ereignisse."
Kritisch sagte er jedoch: "Es gab keinen signifikanten Überschuss dieser unerwünschten Ereignisse bei älteren Patienten, die Dapagliflozin erhielten, im Vergleich zu älteren Patienten, die Placebo erhielten." Die Raten für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Volumenmangel betrugen 11% bzw. 10%.
"Und das galt wirklich für alle Ereignisse", sagte er. Beispielsweise wurde in der älteren Gruppe bei 1% der Patienten, die Dapagliflozin einnahmen, und bei 3% der Patienten, die Placebo erhielten, eine "schwere" Volumenverarmung beobachtet.
Die jeweiligen Raten betrugen 7% und 11% für unerwünschte Ereignisse in der Niere, jeweils 6% für ein unerwünschtes Ereignis, das zum Abbruch der Behandlung führte, und 43% und 48% für jedes "schwerwiegende" unerwünschte Ereignis, einschließlich des Todes.
| Unerwünschte Ereignisse bei 1146 DAPA-HF-Patienten ab 75 Jahren nach Randomisierungsgruppe | ||
| Endpunkt | Placebo, %
n = 557 |
Dapagliflozin, %
n = 589 |
|---|---|---|
| Volumenverarmung | 10.0 | 11.0 |
| Schwerwiegende Volumenverarmung | 3.0 | 1.0 |
| Nebenwirkungen der Nieren | 11.0 | 7.0 |
| Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Niere | 5.0 | 0, 5 |
| 2x Erhöhung des Serumkreatinins | 5.0 | 0, 7 |
| Permanenter Behandlungsabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse | 6.0 | 6.0 |
| Jeder Abbruch der Studienbehandlung | 14.0 | 12.0 |
| Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, einschließlich des Todes | 49.0 | 43.0 |
"Diese Daten unterstreichen ein weiteres potenziell attraktives Merkmal von SGLT2-Inhibitoren als Herzinsuffizienz-Therapie. Diese Wirkstoffe spielen im Allgemeinen gut mit anderen zusammen, wenn es um überlappende Intoleranzen geht, die die Optimierung der GDMT häufig (entweder in der Realität oder in der Wahrnehmung) einschränken", schreibt Felker.
"Obwohl die Therapie mit SGLT2-Inhibitoren zu einer Volumenverarmung führen kann und eine Anpassung der Diuretika erforderlich macht, fehlen den SGLT2-Inhibitoren im Allgemeinen einige der anderen dosislimitierenden Nebenwirkungen (wie Nierenfunktionsstörungen, Hyperkaliämie und Hypotonie), die eine aggressive Uptitration von GDMT problematisch machen können." "Die Redaktion gibt an, " insbesondere bei älteren Patienten oder Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung."
DAPA-HF wurde von AstraZeneca finanziert. McMurray offenbart nichtfinanzielle Unterstützung oder andere Unterstützung von AstraZeneca, Bayer, Cardiorentis, Amgen, Universität Oxford / Bayer, Theracos, Abbvie, DalCor, Pfizer, Merck, Novartis, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb und Vifor-Fresenius.
Kosiborod berichtet, persönliche Gebühren von AstraZeneca erhalten zu haben; Zuschüsse und persönliche Gebühren AstraZeneca und Boehringer Ingelheim; und persönliche Gebühren von Sanofi, Amgen, NovoNordisk, Merck, Eisai, Janssen, Bayer, GlaxoSmithKline, Glytec, Intarcia, Novartis, Applied Therapeutics, Amarin und Eli Lilly.
Walsh gibt bekannt, Honorare von EBR erhalten zu haben.
Lam gibt Forschungsunterstützung von Boston Scientific, Bayer, Roche Diagnostics, AstraZeneca, Medtronic und Vifor Pharma bekannt; Beratung oder Mitarbeit in einem Beirat oder einem anderen Ausschuss für Boston Scientific, Bayer, Roche Diagnostics, AstraZeneca, Medtronic, Vifor Pharma, Novartis, Amgen, Merck, Janssen Research & Development LLC, Menarini, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Abbott Diagnostics, Corvia, Stealth BioTherapeutics, JanaCare, Biofourmis, Darma, Angewandte Therapeutika, MyoKardia, WebMD Global LLC, Radcliffe Group Ltd und Corpus; und Mitbegründer des "Non-Executive Director" von eKo.ai.
Felker gibt bekannt, Forschungsstipendien von Amgen, Merck, Cytokinetics und Roche Diagnostics erhalten zu haben. und Beratung für Novartis, Amgen, Bristol-Meyers Squibb, Zytokinetik, Medtronic, Cardionomic, Relypsa, V-Wave, Myokardia, Innolife, EBR-Systeme, Arena, Abbott, Sphingotec, Roche Diagnostics, Alnylam, LivaNova, Windtree Therapeutics, Rocket Pharma, und SC Pharma.
Eine Version dieses Artikels erscheint auch in MDEdge Cardiology.
Auflage. Online veröffentlicht am 17. November 2019. Martinez et al., Kosiborod et al. Und Editorial
Wissenschaftliche Sitzungen der American Heart Association (AHA) 2019: Abstracts LBS 21314 und LBS 21307. Präsentiert am 17. November 2019.
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