2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
PHILADELPHIA - In einer Phase-3-Studie verbesserte der Phosphodiesterase-5 (PDE-5) -Hemmer Udenafil (Mezzion Pharma) den primären Endpunkt des Sauerstoffverbrauchs bei Spitzenbelastung nicht, war jedoch mit einer verbesserten submaximalen Belastung bei Jugendlichen verbunden, die mit geboren wurden Einzelventrikel-Herzkrankheit und hatte palliative Fontan-Operation.
David J. Goldberg
David J. Goldberg, MD, ein pädiatrischer Kardiologe am Kinderkrankenhaus von Philadelphia, präsentierte diese Ergebnisse aus der Fontan Udenafil Exercise Longitudinal (FUEL) -Studie - einer randomisierten multizentrischen Studie mit 400 Jugendlichen mit Herzerkrankungen mit einem Ventrikel - hier bei der American Heart Association Wissenschaftliche Sitzungen 2019.
In einer früheren 5-tägigen Phase-1/2-Studie an 36 Jugendlichen, die sich einer Fontan-Operation unterzogen hatten, wurde die Udenafil-Dosis für diese Anwendung ermittelt und auch die kurzfristige Sicherheit nachgewiesen.
Die FUEL-Studie zeigt nun, dass eine 6-monatige orale Udenafil-Therapie in einer Dosis von 87, 5 mg zweimal täglich im Vergleich zu Placebo nicht mit einer signifikanten Verbesserung des Sauerstoffverbrauchs bei maximaler Belastung (VO₂ max) verbunden war - dem klassischen Maß für aerobe Ausdauer oder kardiovaskuläre Fitness - bei Jugendlichen mit diesem angeborenen Herzfehler, die ein Fontan-Verfahren hatten, das eine kardiopulmonale Verbindung herstellt.
Udenafil war jedoch mit einer signifikanten Verbesserung der Sauerstoffkapazität bei der anaeroben Beatmungsschwelle (VO₂ bei Mehrwertsteuer) verbunden.
"Der Sauerstoffverbrauch an der anaeroben Beatmungsschwelle ist ein Maß für die Effizienz des Herz-Kreislauf-Systems bei moderaten Belastungen", erklärte Goldberg gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie.
Das heißt, die Behandlung mit Udenafil ermöglichte eine bessere Durchblutung der Lunge und eine Verbesserung des Herzzeitvolumens und der Sauerstoffzufuhr bei mäßiger Belastung.
Craig A. Sable
"Obwohl max VO₂ ein allgemein anerkannter Marker für Krankenhausaufenthalt und Tod ist, ist es möglicherweise kein ideales Maß für die Wirksamkeit bei Patienten mit einem einzelnen Ventrikel", sagte Craig A. Sable, MD, ein pädiatrischer Kardiologe am Children's National Medical Center in Washington, DC, der für diese Studie zugewiesene Diskussionsteilnehmer in der späten Studiensitzung.
"VO₂ at VAT, das submaximale Bewegung misst, ist für den Fontan-Kreislauf relevanter." er sagte.
Laut Sable "kann ein Medikament, das die zentralen Mängel der Fontan-Physiologie behebt und zu einer verbesserten Trainingsleistung führt, einen längeren Zeitraum ohne Symptome ermöglichen."
Goldberg erzählte theheart.org | Medscape Cardiology, dass die Geburt mit einem Ventrikel selten ist, aber Patienten mit diesem genetischen Defekt leben jetzt länger - nach ihren 30ern und 40ern -, so dass Kardiologen möglicherweise Erwachsene behandeln, die diesen Herzfehler haben und diese palliative Operation hatten.
"Wir hoffen", sagte er, "dass eine chronische Senkung des zentralvenösen Drucks und eine chronische Verbesserung des Herzzeitvolumens" mit Udenafil "zu besseren Langzeitergebnissen führen, obwohl dies prospektiv untersucht werden muss."
Kinder, die mit einem einzigen funktionierenden Ventrikel geboren werden - wie Trikuspidalatresie oder hypoplastisches Linksherzsyndrom - werden im Alter von 2 oder 3 Jahren typischerweise zwei Palliativoperationen als Säuglinge unterzogen, gefolgt vom palliativen Fontan-Verfahren.
Durch die Fontan-Operation kann Blut aus dem unteren Teil des Körpers direkt in die Lunge gelangen, um Sauerstoff aufzunehmen, ohne das Herz passieren zu müssen. Anstatt eine ventrikuläre Pumpe zu haben, um Blut in die Lungenarterien zu befördern, kehrt das Blut über den passiven Fluss aus den systemischen Venen in die Lunge zurück.
Die Operation "verleiht einen Grad an chronischer Herzinsuffizienz, der durch diastolische Dysfunktion gekennzeichnet ist, und eine Zirkulation, die von einem niedrigen Lungengefäßwiderstand (PVR) abhängt, um ein angemessenes Herzzeitvolumen mit einem leicht erhöhten zentralvenösen Druck aufrechtzuerhalten", schreiben Goldberg und Kollegen von Hintergrund für die Phase-1/2-Studie.
Mit dieser Art der Zirkulation haben Patienten einen erhöhten zentralvenösen Druck und ein niedriges Herzzeitvolumen, sagte er dem Publikum.
"Während dieser Kreislauf in der Regel während der Kindheit stabil ist", fügte er hinzu, "verschlechtert sich die kardiovaskuläre Effizienz im Laufe der Zeit, was mit einem Rückgang der Trainingsleistung und der Entstehung von Fontan-assoziierten Morbiditäten verbunden ist."
Die Patienten haben einen erhöhten zentralvenösen Druck, dessen Fähigkeit begrenzt ist, auf das Maß anzusteigen, das erforderlich ist, um den Stoffwechselbedarf bei hoher Anstrengung zu decken, wodurch eine Grenze für die Menge an Bewegung geschaffen wird, die erreicht werden kann.
Patienten mit dieser Physiologie haben eine vorhersehbare, anhaltende Verschlechterung der kardiovaskulären Effizienz, die durch einen fortschreitenden Rückgang der Trainingsleistung gekennzeichnet ist, der sich nach der Pubertät beschleunigt und mit der Entwicklung erheblicher Morbiditäten und einer signifikant verkürzten Lebenserwartung verbunden ist.
Inzwischen hat die Forschung gezeigt, dass PDE-5-Inhibitoren die PVR reduzieren und die ventrikuläre Leistung bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und Myokardfunktionsstörung verbessern.
Dies "macht diese Wirkstoffklasse zu einer attraktiven Therapie für Patienten mit Fontan-Kreislauf, bei denen die Aufrechterhaltung einer niedrigen PVR und einer normalen Myokardfunktion entscheidende Determinanten für langfristige klinische Ergebnisse sind", schreiben Goldberg und Kollegen in Phase 1 / 2 Bericht.
Der PDE-5-Hemmer Udenafil ist für die Behandlung von Männern mit erektiler Dysfunktion in Korea, Russland und den Philippinen zugelassen, wo er als Zydena vermarktet wird. Udenafil wurde jedoch nicht untersucht, um festzustellen, ob es zur Behandlung einer verminderten Trainingskapazität verwendet werden kann bei männlichen und weiblichen Jugendlichen mit Fontan-Kreislauf.
Von 2017 bis 2019 untersuchten Forscher der FUEL-Studie 1376 Jugendliche, die mit einem einzigen funktionellen Ventrikel geboren wurden und sich an 30 Standorten einer Fontan-Operation unterzogen hatten: zwei in Kanada, zwei in Südkorea und 26 in den USA.
Sie nahmen 400 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren auf und randomisierten sie. Die Hälfte erhielt zweimal täglich 87, 5 mg Udenafil und die Hälfte 6 Monate lang Placebo.
Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 15, 5 Jahren; Etwa 40% waren weiblich und die meisten waren weiß (80%).
Nach 6 Monaten stieg der VO₂-Peak in der Udenafil-Gruppe um 44 ml / min und in der Placebo-Gruppe um 3, 7 ml / min, was kein signifikanter Unterschied war (P = 0, 071).
Die VO₂ bei Mehrwertsteuer stieg jedoch in der Udenafil-Gruppe um 33 ml / min und nahm in der Placebo-Gruppe um 9, 0 ml / min ab, was einen signifikanten Unterschied darstellte (P = 0, 012).
Und die Arbeitsrate bei Mehrwertsteuer stieg in der Udenafil-Gruppe um 3, 8 Watt und sank in der Placebo-Gruppe um 0, 34 Watt, was ebenfalls ein signifikanter Unterschied war (P = 0, 021).
Udenafil war gut verträglich und sicher, ohne unerwartete unerwünschte Ereignisse für diese Wirkstoffklasse.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen / Migräne - berichtet von mehr Patienten in der Udenafil-Gruppe als in Placebo-Gruppen (35% gegenüber 25%; P = 0, 049) - und Gesichtsrötung (16% gegenüber 6%; P = 0, 002).
In der Udenafil-Gruppe hatten mehr Männer als in der Placebo-Gruppe erhöhte Erektionen (13 gegenüber 2 Patienten; 12% gegenüber 2%; P = 0, 002), und mehr Patienten in der Udenafil-Gruppe hatten Nasenbluten (6% gegenüber 2% P =). 053).
Es gab keine signifikanten Unterschiede bei Bauchschmerzen, Schwindel und Übelkeit / Erbrechen, die von nicht mehr als 8% der Patienten berichtet wurden.
Mezzion legte der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) am 8. Oktober die Topline-Ergebnisse von FUEL vor, und die FDA bestätigte, dass das Unternehmen einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) für Udenafil für Patienten mit Herzerkrankungen mit einem Ventrikel einreichen kann, die sich einer Palliativoperation unterzogen haben Fontan Chirurgie.
In Zusammenarbeit mit dem Pediatric Heart Network führt Mezzion zwei verwandte Studien durch:
- FUELExten, eine 12-monatige, offene Studie zur Sicherheitsverlängerung von Udenafil bei Jugendlichen
- die Evaluierung der Fontan-assoziierten Lebererkrankung (FALD) zur Behandlung von Lebererkrankungen bei Patienten mit Fontan-Kreislauf, die fast immer in einem frühen Alter eine Leberfibrose entwickeln
FUEL wurde von Mezzion finanziert. Goldberg gibt Zuschüsse von Mezzion und dem National Heart, Lung und Blood Institute bekannt. Sable hat keine relevanten finanziellen Angaben.
Wissenschaftliche Sitzungen der American Heart Association (AHA) 2019: Abstract LBS 20942. Präsentiert am 17. November 2019.
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