2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
PHILADELPHIA - Zwei weitere neuartige lipidsenkende Therapien, die auf der Stummschaltung spezifischer Gene basieren, die am Lipidstoffwechsel beteiligt sind, haben in ersten klinischen Studien vielversprechende vorläufige Ergebnisse gezeigt.
Die Idee, kleine RNA-Stücke, sogenannte Small Interfering RNA (siRNA), die für ein bestimmtes Gen spezifisch ist, zu verwenden, um die Aktivität dieses Gens auszuschalten, ist ein neues Gebiet für die Herz-Kreislauf-Medizin.
Das erste derartige Produkt - Inclisiran (The Medicines Company) - ein Wirkstoff, der auf das PCSK9-Gen abzielt, hat in Phase-3-Studien beeindruckende Ergebnisse bei der Senkung des LDL-Cholesterins gezeigt, und Zulassungsanträge für die Indikation der LDL-Senkung werden in Kürze erwartet.
Einer der Vorteile dieses "Gen-Silencing" -Ansatzes scheint eine anhaltende Reduktion des Zielproteins zu sein, die lange Intervalle zwischen den Dosen des Wirkstoffs ermöglicht. Inclisiran wird beispielsweise nur zweimal im Jahr verabreicht.
Zwei weitere siRNA-Produkte, die auf verschiedene Gene abzielen, die am Lipidstoffwechsel beteiligt sind, diesmal mit besonderem Schwerpunkt auf Triglyceriden, wurden hier in Präsentationen auf den Scientific Sessions 2019 der American Heart Association (AHA) beschrieben.
Die beiden neuen Produkte zielen auf die Gene für Apolipoprotein C-III (APOC3) und Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) ab, Proteine, die den Triglyceridstoffwechsel hemmen.
Die siRNA-Moleküle, die auf diese Gene abzielen, werden beide von Arrowhead Pharmaceuticals entwickelt. ARO-APOC3 wird als potenzielle Behandlung für Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie und familiärem Chylomikronämie-Syndrom entwickelt, und ARO-ANG3 wird zur Behandlung von Dyslipidämien wie familiärer Hypercholesterinämie und anderen Stoffwechselerkrankungen entwickelt.
Der Lipidexperte Daniel Rader, MD, Professor für Molekulare Medizin an der Perelman School of Medicine der Universität von Pennsylvania, Philadelphia, sagte, diese siRNAs seien "eine sehr interessante neue Technologie, die ähnlich, aber mechanistisch unterschiedlich ist." aus Antisense-Oligonukleotiden."
Dr. Daniel Rader
"Die siRNAs arbeiten auf katalytische Weise, indem dasselbe Molekül mehrere Aspekte der RNAs auf eine Weise zerstören kann, die eine erhebliche Langlebigkeit hinsichtlich ihrer Wirkungsdauer bietet, was ziemlich bemerkenswert ist", kommentierte er.
Sie können direkt auf die Leber gerichtet werden, was ein "großer Vorteil" ist, fügte er hinzu.
"Während das erste und bekannteste der neuen siRNA-Mittel Inclisiran ist, das auf LDL-Cholesterin abzielt, stellen erhöhte Triglyceride einen erheblichen medizinischen Bedarf dar - mit einem hohen Gehalt an Triglyceriden, die Pankreatitis und Koronarerkrankungen verursachen", bemerkte Rader.
Die Gene APOC3 und ANGPTL3 hemmen beide den Lipoproteinlipaseweg, der am Triglyceridstoffwechsel beteiligt ist - und der Aktivitätsverlust dieser Gene wurde genetisch validiert, um Triglyceride zu senken und das kardiovaskuläre Risiko zu senken, erklärte Rader.
"Sie sind beide großartige neue Ziele, die aus der Humangenetik hervorgegangen sind, und diese siRNA-Technologie ist eine Möglichkeit, sie zu hemmen", sagte er.
Christie Ballantyne, MD, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, präsentierte die ersten Daten mit dem APOC3-Produkt und erklärte mehr über APOC3 als neues therapeutisches Ziel.
Dr. Christie Ballantyne
"Genetische Studien haben gezeigt, dass Personen mit APOC3-Mutationen mit Funktionsverlust niedrigere Triglyceridspiegel, höhere HDL-Spiegel und vor allem eine Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen."
Ein Antisense-Oligonukleotid, das auf APOC3 abzielt, hat die Triglyceridspiegel wirksam gesenkt, sein Toxizitätsprofil wurde jedoch als nachteilig angesehen, so dass die Verwendung von siRNA ein anderer Ansatz zur Blockierung dieses Ziels ist.
APOC3 wird überwiegend in Hepatozyten synthetisiert, und wie bei Inclisiran ist das siRNA-Produkt, das auf die Stummschaltung des APOC3-Gens abzielt, chemisch auf die Leber gerichtet.
Dieses Mittel hat Potenzial für die Behandlung von drei Populationen, alle mit erhöhten Triglyceriden, stellte Ballantyne fest. Diese Populationen sind:
- Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom, einer seltenen Erkrankung, die durch schwere Hypertriglyceridämie (> 880 mg / dl) mit Symptomen wie chronischen Bauchschmerzen, Pankreatitis und Diabetes gekennzeichnet ist;
- Patienten mit schweren hohen Triglyceriden (> 500 mg / dl), einer durch Komorbiditäten, Ernährung und Lebensstil verschlimmerten polygenen Störung mit einer Prävalenz von etwa 1, 7%, was zu einem um 4% erhöhten Risiko einer akuten Pankreatitis pro 100 mg / dl führt Triglyceridanstieg; und
- die große Gruppe von Patienten mit Herzerkrankungen und erhöhten Triglyceriden.
"Bei all diesen Erkrankungen besteht ein großer ungedeckter Bedarf an wirksamen Therapien", sagte er.
Er präsentierte Daten aus einer Phase-1-Studie an 40 gesunden Freiwilligen, in der 24 Personen Einzeldosen des APOC3-siRNA-Produkts durch subkutane Injektion erhielten und 16 Placebo erhielten.
Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Es gab eine mäßige vorübergehende Erhöhung des Leberenzyms bei einem Probanden, der zu Studienbeginn bereits einen leicht erhöhten Alt = " hatte, mit Rückkehr zum Ausgangswert am Ende der Studie. Es wurden keine anderen Laboranomalien beobachtet. Es gab acht lokale Reaktionen an der Injektionsstelle - alle als mild eingestuft und bei höheren Dosen häufiger.
Eine minimale Dosisreaktion wurde zwischen 25 mg und 100 mg beobachtet, daher wurde eine niedrigere Dosis von 10 mg hinzugefügt.
Bei aktiver Behandlung kam es zu einer starken Verringerung der APOC3-Serumspiegel von 72% bis 94%, zusammen mit einer Verringerung der Triglyceride um 53% bis 64% und einer Verringerung des Lipoproteins sehr niedriger Dichte (VLDL) um 53% bis 68%.
Zusätzlich wurde LDL um 12% bis 25% reduziert und HDL um 30% bis 69% erhöht.
Alle Lipidveränderungen wurden für die Dauer der 16-wöchigen Studie aufrechterhalten.
"Dies deutet darauf hin, dass vierteljährliche oder 6-monatige Dosisintervalle möglich sind, sodass [es] ideal für Populationen mit Problemen bei der Therapietreue ist", sagte Ballantyne.
"Wenn Patienten mit sehr hohen Triglyceridspiegeln einige Tage ihrer Triglyceridsenkungstherapie verpassen, können sie derzeit mit Pankreatitis im Krankenhaus landen. Es handelt sich um eine sehr unversöhnliche Erkrankung, daher wäre eine Therapie mit einer solchen Therapie äußerst vorteilhaft." anhaltende Reduktionen ", fügte er hinzu.
Derzeit werden mehrere Dosisbewertungen bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie und / oder familiärem Chylomikronämie-Syndrom durchgeführt.
In einer zweiten Präsentation beschrieb Gerald F. Watts, DSc, Universität von Westaustralien, Perth, die bisherigen Erfahrungen mit dem siRNA-Produkt, das auf ANGPTL3 abzielt.
Dr. Gerald F. Watts
"ANGPTL3 ist ein Schlüsselregulator des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels mit mehreren möglichen Wirkungen, insbesondere unter Beteiligung von Triglyceriden und VLDL", erklärte er und fügte hinzu, dass Menschen mit Funktionsverlustmutationen im ANGPTL3-Gen niedrige LDL-, VLDL-, HDL- und [Triglyceride] aufweisen und ein reduziertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.
Er schlug vor, dass ein Produkt gegen ANGPTL3 "eine aufregende neue Behandlung sein könnte, um das verbleibende Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten mit Dyslipidämien anzugehen".
"Viele Patienten haben Hyperdyslipidämie mit erhöhten LDL- und Triglyceridspiegeln und wahrscheinlich auch anderen Lipoproteinen kombiniert. Diese Patienten haben ein hohes Restrisiko, selbst wenn ihre LDL-Spiegel mit Statinen gesenkt werden. Dies muss durch Wirkstoffe angegangen werden, die eine globale Reduktion von a bewirken können Reihe von Lipoproteinen ", kommentierte Watts.
Wie die anderen siRNAs wird ARO-ANG3 durch subkutane Injektion verabreicht und ist chemisch so konzipiert, dass es selektiv in die Leber gelangt, wo es die Messenger-RNA für ANGPTL3 spezifisch hemmt und abbaut.
"Dies führt zu einer tiefen und dauerhaften Stummschaltung des ANGPTL3-Gens und einer anhaltenden Reduktion des ANGPTL3-Proteins", sagte Watts.
Er präsentierte Daten zu einer klinischen Phase 1 / 2a-Studie an 40 gesunden Probanden mit Dyslipidämie - 24 Patienten erhielten eine aktive Behandlung in Dosen von 35 mg bis 300 mg und 16 erhielten ein Placebo.
"Diese Studie mit aufsteigender Einzeldosis von ARO-ANG3 hat dosisabhängige Reduzierungen von ANGPTL3 im Serum und Reduzierungen von [Triglyceriden], VLDL, LDL und HDL mit einem günstigen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gezeigt", berichtete er.
Einzeldosen des Produkts führten zu einer starken dosisabhängigen Verringerung der Triglyceride (von 31% bis 66%) und der VLDL (von 30% bis 65%).
Kleinere Reduzierungen von LDL (9% bis 30%) und HDL (8% bis 26%) wurden beobachtet, aber diese schienen nicht in der gleichen Weise dosisabhängig zu sein wie die Reduzierungen von Triglyceriden und VLDL. Alle Lipidreduktionen wurden bis zu 4 Monaten aufrechterhalten.
Es wurden keine signifikanten Anomalien in der Thrombozytenzahl oder der Nierenbiochemie beobachtet. Ein Patient hatte eine alt = " Erhöhung, dies wurde jedoch durch die gleichzeitige Einnahme von Kräuterergänzungsmitteln mit bekannter Lebertoxizität verwechselt.
Es gab eine milde arzneimittelbedingte lokale Reaktion an der Injektionsstelle.
Derzeit laufen Multidosis-Studien bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung, Hyperlipidämie auf Statinen, familiärer Hypercholesterinämie und schwerer Hypertriglyceridämie.
Bei der Erörterung der beiden Studien stellte Rader fest, dass beide an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurden, "insbesondere nicht an Patienten, die für Hypertriglyceridämie, die Zielpopulation, ausgewählt wurden".
Er sagte, es sei "interessant", dass die Dosisbereiche zwischen den beiden Wirkstoffen unterschiedlich seien, wobei das APOC3-Produkt bei 10 mg bis 100 mg und das ANGPTL3-Produkt bei 35 mg bis 300 mg verabreicht wurden.
"Beide waren sehr erfolgreich darin, ihre Zielproteine und Triglyceride mit der Einschränkung zu reduzieren, dass die meisten dieser Individuen anfangs keine sehr hohen Spiegel hatten."
Rader wies darauf hin, dass die anhaltende Wirkung erneut mit stabilen Reduktionen bis 16 Wochen nach einer Einzeldosis beobachtet wurde, was er als "ziemlich bemerkenswert" bezeichnete.
Er sagte, die Unterschiede zwischen den beiden Produkten seien interessant und werfen die Frage auf, welches auf lange Sicht effektiver sei. "Das ANGPTL3-Mittel senkt das LDL stärker, aber es senkt auch das gute Cholesterin-HDL, das interessant und von ungewisser Bedeutung ist", bemerkte er.
Rader sagte, das Sicherheitsprofil sei bisher gut, "aber wir müssen uns daran erinnern, dass es sich um Einzeldosisstudien handelte."
"Es gibt viele Fragen. Welches dieser beiden wird das beste Ziel sein? Das wird ein zentrales Thema sein, das in den nächsten Jahren behandelt wird", sagte er. "Wie oft müssen diese Moleküle dosiert werden - vielleicht alle 6 Monate wie Inclisiran?"
Er bemerkte auch, dass APOC3 im Darm hergestellt wird, auf den diese Wirkstoffe nicht abzielen, sowie in der Leber, während ANGPTL3 größtenteils aus der Leber stammt.
"Wie wird sich der siRNA-Ansatz im Großen und Ganzen mit anderen Methoden zur Blockierung dieser Ziele wie Antisense-Wirkstoffen und monoklonalen Antikörpern vergleichen lassen?" Fragte Rader.
"Dies wird in den nächsten Jahren sehr interessant sein, um zu sehen, wie sich die unterschiedlichen Ansätze zur Hemmung dieser neuen Ziele auswirken", schloss er.
Diese Studien wurden von Arrowhead Pharmaceuticals finanziert. Ballantyne berichtet von Beratungen für das Unternehmen, und mehrere Mitautoren der Studien sind Mitarbeiter von Arrowhead.
Wissenschaftliche Sitzungen der American Heart Association (AHA) 2019. Präsentiert am 18. November 2019.
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