2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
PHILADELPHIA - Eine Generation von Ärzten, die neue medikamentöse Therapien für ihre Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) wünschen, litt unter einer langen Dürre, die erst kürzlich mit dem Aufkommen von Sacubitril / Valsartan endete (Entresto, Novartis).
Jetzt sprechen sie von Fülle, da das Feld bereit zu sein scheint, der Toolbox eine völlig neue Kategorie von Wirkstoffen hinzuzufügen, die Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2), eine Arzneimittelfamilie, die allgemein als Antidiabetikum bezeichnet wird, mit abnehmender Präzision.
In der DAPA-HF-Studie führte die Behandlung mit dem SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin (Farxiga, AstraZeneca) zusätzlich zu Standard-HFrEF-Medikamenten im Vergleich zu Standardmedikamenten zu einem signifikant verbesserten Risiko nicht nur für den klinischen zusammengesetzten primären Endpunkt, sondern auch für die Mortalität und a eine Reihe anderer bedeutungsvoller sekundärer Ergebnisse.
Die Forscher sind sich sicher, dass die Vorteile nicht durch die bekannten antiglykämischen Wirkungen des SGLT2-Inhibitors vermittelt wurden.
DAPA-HF trat bei mehr als 4700 Patienten mit HFrEF unabhängig von ihrem Diabetesstatus auf. Wie die Welt im August dieses Jahres erfuhr, zeigten Patienten, die Dapagliflozin zusätzlich zu Standard-HFrEF-Medikamenten erhalten sollten, einen Rückgang des Risikos für den klinischen primären Endpunkt um mindestens ein Viertel im Vergleich zu Patienten allein mit Standardmedikamenten über einen Median von 18 Monaten - auch unabhängig davon des Diabetesstatus.
In der kürzlich durchgeführten DEFINE-HF-Studie wurde auch gezeigt, dass das Medikament die Symptome und die Lebensqualität in einer ähnlichen HF-Population verbessert, wiederum bei Patienten mit oder ohne Diabetes. Die Vorteile des SGLT2-Inhibitors für HF-Endpunkte bei Patienten, die hauptsächlich an Diabetes leiden, wurden bereits festgestellt.
Jetzt ist bekannt, dass bei DAPA-HF das Medikament seinen 45% der Patienten mit und 55% ohne Typ-2-Diabetes (T2D) in nahezu gleichem Maße für seinen primären Endpunkt - den kardiovaskulären (CV) Tod - zugute kam. HF-Krankenhausaufenthalt oder dringender HF-Besuch, der eine IV-Therapie erfordert - sowie diese Ereignisse einzeln sowie die Gesamtmortalität und andere wichtige Endpunkte.
Die neue Analyse, die auch die relative Sicherheit von Dapagliflozin bei Patienten mit und ohne Diabetes zeigte, wurde hier bei den Scientific Sessions 2019 der American Heart Association (AHA) berichtet.
Das Ausloten des DAPA-HF-Datensatzes auf Effektunterschiede nach Untergruppen, insbesondere nach Diabetesstatus, "war fast schrecklich langweilig, weil wir Schwierigkeiten haben, etwas zu finden, das nicht gut aussieht. Es ist ziemlich bemerkenswert", John JV McMurray, MBChB, MD, Universität Glasgow, Vereinigtes Königreich, sagte theheart.org | Medscape Kardiologie.
Wichtig ist, dass die Wirkung von Dapagliflozin auf den primären Endpunkt unabhängig von den Grundwerten für glykosyliertes Hämoglobin (A1c) praktisch gleich war.
"Das ist umwerfend, weil ich denke, dass viele Leute dachten, dass dies, dh SGLT2-Vorteile bei Patienten mit HFrEF, " alles über Prädiabetes sein würde, weil viele Patienten mit Herzinsuffizienz Prädiabetes haben ", sagte McMurray, der die Ergebnisse hier auf den Sitzungen präsentierte.
"Aber selbst bei Menschen mit völlig normalem Hämoglobin A1c kann man die Vorteile erkennen. Es ist über das gesamte Spektrum von Hämoglobin A1c absolut konsistent."
Tabelle 1. Primärer Endpunkt * Hazard Ratio (HR), Dapagliflozin vs. Placebo, nach Baseline-HbA1c-Tertilen in DAPA-HF
Die aktuellen DAPA-HF-Ergebnisse "Wir sind der Meinung, dass Dapagliflozin, das kürzlich als Diabetes-Medikament eingeführt wurde, eindeutig ein Medikament ist, das bei Herzinsuffizienz von Vorteil ist, einschließlich Patienten mit Herzinsuffizienz, die keinen Typ-2-Diabetes haben ", Sagte McMurray.
"Wir wissen, dass SGLT2-Inhibitoren eine gute Option für Patienten mit Typ-2-Diabetes und Herzinsuffizienz sind, und nach dem heutigen Tag wissen wir definitiv, dass dies gute Medikamente für Menschen mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion sind, aber ohne Diabetes", so Larry A. Allen, MD, MHS, Medizinische Fakultät der Universität von Colorado, Aurora, sagte gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie.
Die Medikamentenklasse ist weithin für T2D zugelassen und steht daher Ärzten zur Verfügung. "Viele von uns verwenden jetzt Dapagliflozin bei Diabetes mit HF", bemerkte Allen, der nicht Teil von DAPA-HF war. In den Vereinigten Staaten gibt es keine regulatorischen Hindernisse, und im weiteren Sinne gibt es keine ungewöhnlichen Hindernisse für die Erstattung von Patienten mit Diabetes.
Aber es ist eine andere Geschichte bei HFrEF ohne Diabetes. Off-Label-Nutzung ist möglich, würde jedoch die Erstattung vor Herausforderungen stellen. "DAPA-HF schlägt vor, dass es wahrscheinlich gute Gründe gibt, darüber nachzudenken und dass die Zahler darüber nachdenken sollten, dafür zu bezahlen", sagte Allen.
Wer kann ohne Teeblätter sagen, jeder theheart.org | Die für diese Geschichte kontaktierte Medscape Cardiology implizierte, aber die Gesamtheit der DAPA-HF-Ergebnisse scheint ausreichend zu sein, um die Aufsichtsbehörden davon zu überzeugen, dass die Indikation für Dapagliflozin zumindest nicht das Vorhandensein von T2D erfordern sollte.
"Ich denke, es ist ziemlich stark. Sie haben eine sehr große Studie und es ist ziemlich beeindruckend, wie konsistent die Ergebnisse unabhängig von Hämoglobin A1c sind", bemerkte Allen. "Es gibt eine starke statistische Signifikanz in der nichtdiabetischen Gruppe. Die Mehrheit der Patienten in dieser Studie waren Nichtdiabetiker. Es war ein vorgegebener Ansatz, bei dem sie nach Diabetes und Nichtdiabetes geschichtet wurden."
"Ich denke, die meisten Leute, einschließlich der FDA, würden dies sehr positiv bewerten."
Die Aufsichtsbehörden werden die Beweise wahrscheinlich als stark empfinden, stimmte Christopher O'Connor, MD, Präsident des Inova Heart and Vascular Institute, Falls Church, Virginia, zu, der ebenfalls nicht an DAPA-HF beteiligt ist.
Der skurrile Aspekt des SGLT2-Inhibitor-Falls bei Herzinsuffizienz, sagte er gegenüber theheart.org | Medscape Cardiology ist, dass das Medikament bereits für T2D zugelassen ist, "also klassifizieren die Leute es als Antidiabetikum."
Die DAPA-HF-Eintrittskriterien erforderten jedoch kein T2B für die Randomisierung, was für eine Indikation in HFrEF unabhängig vom Diabetesstatus spricht.
"Wenn Sie eine Studie durchführen und alle Ankömmlinge nehmen und dies bei allen Ankömmlingen von Vorteil ist, gibt es keinen Grund, Nichtdiabetiker auszuschließen", sagte O'Connor.
"Wir geben Diabetikern und Nichtdiabetikern Sacubitril / Valsartan. Wir geben Diabetikern und Nichtdiabetikern Betablocker. Weil ihre Studien alle Ankömmlinge in Anspruch nahmen."
Trotzdem "müssen wir es durch die Regulierungskreise schaffen", sagte O'Connor. "Was ich nicht sehen möchte, ist eine langsame Aufnahme, sobald sie bei Nichtdiabetikern angezeigt wird. Wir müssen uns dies als ein Medikament vorstellen, das Sie wie einen ACE-Hemmer, einen Betablocker oder einen Mineralocorticoidrezeptor verschreiben würden Antagonist oder Sacubitril / Valsartan."
Wie bereits berichtet, wurden in DAPA-HF 4744 Patienten mit HFrEF (eine NYHA-Funktionsklasse 2-4 und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von 40% oder weniger) plus mäßig erhöhte natriuretische Peptide eingeschlossen.
Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einmal täglich 10 mg Dapagliflozin oder Placebo zusätzlich zu richtliniengesteuerten Standard-HFrEF-Medikamenten verabreicht. McMurray und Allen beobachteten, dass ihre Verwendung in der Studie für die meisten Arzneimittelkategorien bemerkenswert hoch war.
Das primäre primäre Endpunkt-Hazard-Ratio (HR) betrug 0, 74 (95% CI, 0, 65 - 0, 85; P = 0, 00001), was den SGLT2-Inhibitor begünstigte.
Die Bevölkerung der Studie war prospektiv nach Diabetesstatus geschichtet. Die Auswirkungen auf den primären Endpunkt waren bei Patienten mit und ohne T2D (Menschen mit Typ-1-Diabetes wurden ausgeschlossen) nahezu identisch und entsprachen im Wesentlichen dem Gesamtnutzen.
Die Ergebnisse waren über fast alle wichtigen sekundären Endpunkte hinweg konsistent.
Tabelle 2. Klinische Endpunkt-Risikoverhältnisse (HR), Dapagliflozin vs. Placebo nach Baseline-Diabetes-Status * in DAPA-HF
"Patienten ohne Diabetes hatten im Vergleich zu Patienten mit Diabetes weniger wahrscheinlich unerwünschte Ereignisse von Interesse, die wir in der Studie spezifiziert haben", sagte McMurray. Insbesondere Patienten, die das Medikament ohne T2D erhielten, zeigten kein Risiko für Hypoglykämie oder diabetische Ketoazidose, was Anlass zur Sorge gegeben hatte.
Er sagte auch, dass es keine signifikante Wechselwirkung nach Diabetesstatus für einen Endpunkt gab, der eine Verschlechterung der Nierenfunktion widerspiegelte. Es war eine Kombination aus einer anhaltenden Verringerung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von mindestens 50%, einer Nierenerkrankung im Endstadium oder dem Tod aufgrund von Nierenursachen.
"Tatsächlich haben nur sehr wenige Patienten die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse insgesamt abgebrochen", sagte McMurray.
"Wir wissen heute, dass wir, wenn Sie unabhängig vom Diabetesstatus eine Herzinsuffizienz aufgrund einer verringerten Ejektionsfraktion haben, die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren in Betracht ziehen sollten. Und die eigentliche Frage ist, wann wir diese hinzufügen? Ich würde möglicherweise sehr früh im Jahr vorschlagen Sequenzierung ", sagte Allen. "Wir sehen, dass diese Medikamente bei gemeinsamer Anwendung eher additiv sind."
Die für Herzinsuffizienz neue Wirkstoffklasse verschärft für einige Patienten eine bereits gewaltige Herausforderung: eine Vielzahl von Pillen pro Tag, insbesondere bei Patienten mit mehreren Komorbiditäten, die ebenfalls behandelt werden müssen.
Das Feld muss herausfinden, "wie wir mit Polypharmazie für Patienten umgehen, über den Wert dieser Medikamente für die Gesellschaft, aber auch über die finanzielle Toxizität, die mehrere Wirkstoffe für Patienten mit hohen Kosten aus eigener Tasche verursachen können", sagte Allen.
"Ohne Versicherung kostet die SGLT2-Inhibitor-Therapie etwa 450 bis 500 US-Dollar pro Monat und Patient." Wenn die Versicherer nicht einen Großteil der Kosten übernehmen, sind die tatsächlichen Kosten für einen einzelnen Patienten zumindest für die überwiegende Mehrheit ziemlich unerschwinglich."
Allen bemerkte außerdem: "Wir müssen die Anreize aufeinander abstimmen, damit die Ärzte nicht für Besuche bezahlt werden, sondern dafür bezahlt werden, den Einsatz dieser richtliniengesteuerten medizinischen Therapien wirklich zu optimieren und den Patienten zu helfen, die finanzielle Toxizität hochwertiger Medikamente zu vermeiden."
AstraZeneca hat DAPA-HF gesponsert. McMurray hat gemeldet, Zahlungen von AstraZeneca an seine Institution für seine Arbeit in der Gerichtsverhandlung erhalten zu haben. Allen erklärte keine Konflikte, die für SGL2T-Inhibitoren relevant sind, offenbart jedoch Beratungsbeziehungen mit ACI Clinical, Janssen und Boston Scientific. O'Connor hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Wissenschaftliche Sitzungen der American Heart Association (AHA) 2019: LBS.01 - Late Breaking Science I. Präsentiert am 16. November 2019.
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