2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Die Behandlung von erhöhtem Blutdruck (BP) als Mittel zur Verringerung von leichten kognitiven Beeinträchtigungen (MCI) und Demenz ist ein vielversprechender Bereich zur Vorbeugung dieser häufigen, aber verheerenden neurologischen Erkrankungen. Noch bevor endgültige Daten aus klinischen Studien den Nachweis erbrachten, dass die Senkung des Blutdrucks ein Mittel zur Prävention ist, empfahlen die Nationalen Akademien offiziell die Senkung des Blutdrucks als wichtigen Schwerpunkt für die Prävention von Demenz. [1] Als SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) [2] und die dazugehörige kognitiv fokussierte Teilstudie SPRINT-MIND (SPRINT Memory and Cognition bei verminderter Hypertonie) abgeschlossen waren, zeigten endgültige klinische Studienergebnisse, dass eine aggressive Blutdruckkontrolle den Vorfall reduzierte MCI (Hazard Ratio, 0, 81) sowie ein kombiniertes Ergebnis von MCI und Demenz (Hazard Ratio, 0, 85) [3], jedoch nicht spezifisch für Demenz. SPRINT-MIND testete diese Frage direkt, indem mehr als 9000 Personen mit Bluthochdruck auf Standardkontrolle (zielsystolischer Blutdruck <140 mm Hg) gegenüber aggressiver Kontrolle (zielsystolischer Blutdruck <120 mm Hg) randomisiert wurden. In Kombination mit anderen zuvor durchgeführten klinischen Studien wurde der Nettovorteil einer Senkung des Blutdrucks bei der Reduzierung der Demenz signifikant (relatives Risiko 0, 93 [95% CI, 0, 86–1, 00]). [4]
Obwohl die SPRINT-MIND-Studie wichtige Fragen zur Prävention von MCI und Demenz durch Blutdruckkontrolle beantwortete, bleiben noch einige Fragen offen. SPRINT kontrollierte den Blutdruck bei der Beurteilung bei Klinikbesuchen, war jedoch nicht in der Lage, subtilere oder ambulantere Schwankungen des Blutdrucks zu bewerten, und lieferte auch keine wichtigen Informationen über neurologisch gefährdete Bevölkerungsgruppen (z. B. solche mit vorherigem Schlaganfall oder mit zerebraler Kleingefäßerkrankung) Ein größerer oder vielleicht sogar ein kleinerer Vorteil der Senkung des Blutdrucks. Darüber hinaus bleiben Fragen zu dem Mechanismus offen, durch den die Senkung des Blutdrucks die kognitiven Ergebnisse auch in einer relativ kurzen Nachbeobachtungszeit beeinflussen kann. In der kürzlich veröffentlichten Teilstudie zur SPRINT-MIND-Magnetresonanztomographie schwächte eine intensive Behandlung des Blutdrucks über einen Zeitraum von 3, 4 Jahren den Anstieg der Hyperintensitäten der weißen Substanz ab, ein Hinweis auf eine zerebrale Erkrankung kleiner Gefäße, die häufig mit Bluthochdruck verbunden ist, sowie den Rückgang in den gesamten Gehirnvolumina. [5] Obwohl diese Ergebnisse einige Informationen über einen Mechanismus liefern, durch den das BP-Management MCI oder Demenz reduzieren könnte, war der Nutzen dieser bildgebenden Marker relativ gering, und es bleibt unklar, wie viel der kognitive Effekt durch messbare Veränderungen am erklärt wird Gehirnscan.
In dieser Ausgabe von Circulation präsentieren White et al. Die Ergebnisse der INFINITY-Studie (Intensive versus Standard-Blutdrucksenkung zur Verhinderung eines funktionellen Rückgangs bei älteren Menschen), in der versucht wird, einige dieser verbleibenden Fragen zu beantworten. [6] In INFINITY wurden 199 Erwachsene mit systolischer Hypertonie und Hyperintensität der weißen Substanz in der Magnetresonanztomographie ambulant überwacht und auf einen mittleren systolischen Blutdruck von <130 mm Hg (Intensivtherapie) im Vergleich zur Standardtherapie (Zielsystolik) randomisiert BP <145 mm Hg). Über 3 Jahre hinweg unterschieden sich trotz des Erfolgs bei der Erreichung der gewünschten Aufteilung der Blutdruckwerte weder die Wahrnehmungs- noch die Ganggeschwindigkeitsverläufe in den beiden Gruppen. In Übereinstimmung mit dem SPRINT-MIND-Effekt zeigte die aggressiv behandelte Gruppe jedoch eine geringere Progression der Hyperintensitätsvolumina der weißen Substanz.
Durch die Berücksichtigung des ambulanten Blutdrucks ermöglichte INFINITY den Ermittlern, den mittleren 24-Stunden-Blutdruck genauer zu kontrollieren. Die ambulante Blutdrucküberwachung bietet andere theoretische Vorteile gegenüber der klinikbasierten Beurteilung, einschließlich der Berücksichtigung der Blutdruckvariabilität und der nächtlichen Eintauchmuster. Keines davon stand im Mittelpunkt der INFINITY-Randomisierungsstruktur, ist jedoch ein wichtiger und relevanter Aspekt der ambulanten BP-Muster. In der Drei-Städte-Studie war die mit ambulanten Geräten gemessene BP-Variabilität, jedoch nicht der mittlere BP, mit einem höheren Demenzrisiko verbunden. [7] Höhere nächtliche Blutdruckwerte wurden mit einem stärkeren Fortschreiten der Hyperintensität der weißen Substanz in Verbindung gebracht, [8] und ein geringeres nächtliches Eintauchen des systolischen Blutdrucks wurde mit einer schlechteren Exekutivfunktion in Verbindung gebracht. [9]
INFINITY rekrutierte speziell eine Population mit bereits vorhandenen Hyperintensitäten der weißen Substanz (Volumen der Hyperintensitäten der weißen Substanz von 20, 2 und 21, 1 cm 3 für die beiden Gruppen); Obwohl SPRINT-MIND als Teil von SPRINT keine Hyperintensitäten der weißen Substanz für die Rekrutierung erforderte, hatten die meisten Personen mindestens ein Läsionsvolumen der weißen Substanz (mittlere Grundlinie 3 cm 3; Interquartilbereich 1, 5–6, 2 cm 3), hatten dies jedoch eindeutig weniger Grunderkrankungen als INFINITY-Teilnehmer. Obwohl Hyperintensitäten der weißen Substanz sehr stark mit Bluthochdruck assoziiert sind und es daher vernünftig ist anzunehmen, dass Personen mit mehr Hyperintensitäten der weißen Substanz den größten potenziellen Nutzen aus einer aggressiven Senkung des Blutdrucks ziehen könnten, gibt es auch theoretische Bedenken, dass einige Läsionen der weißen Substanz zusammenhängen könnten zu Hypoperfusion und niedrigerem zerebralen Blutfluss [10], was darauf hindeuten könnte, dass eine Gruppe mit bereits bestehender Erkrankung kleiner Gefäße tatsächlich schlechter abschneidet, wenn sie einem niedrigeren Blutdruck ausgesetzt wird. Dies ist angesichts der bekannten Verschiebung der zerebralen autoregulatorischen Kurve nach rechts, die bei chronisch hypertensiven Personen auftritt, plausibel. Wenn eine chronisch hypertensive Person einem niedrigeren mittleren Blutdruck ausgesetzt wird, kann dies theoretisch zu Problemen bei der Aufrechterhaltung einer angemessenen zerebralen Perfusion führen. Wichtig ist, dass INFINITY zeigte, dass diese Population eine aggressivere BP-Kontrolle tolerierte (obwohl sie nicht so streng war wie in SPRINT-MIND getestet) und sogar eine Verlangsamung des Fortschreitens der Hyperintensitäten der weißen Substanz in der aggressiv behandelten Gruppe feststellte. Es ist noch nicht bekannt, wie hoch der optimale Blutdruckbereich oder die Art der Messung für eine Population mit bereits bestehender Erkrankung kleiner Gefäße sein könnte, aber die beruhigenden Sicherheitsdaten von INFINITY unterstützen weiterhin einen ähnlichen Ansatz in dieser Population wie in der übrigen Population, wobei ein niedrigerer Blutdruck idealer ist.
Bieten diese Studien zusammen einen angemessenen Einblick, um alle verbleibenden Fragen zur Blutdruckkontrolle und zum Demenzrisiko zu beantworten? Leider nein: Einige Fragen bleiben noch offen. SPRINT-MIND schlug vor, dass BP-Ziele von <120 optimal waren, konnte jedoch keine spezifische Verringerung der Demenzraten feststellen. INFINITY fand in ähnlicher Weise keine Hinweise auf einen kognitiven Nutzen während der 3-jährigen Nachbeobachtungszeit, fand jedoch einen Nutzen mit einem etwas höheren BP-Ziel für das Fortschreiten der Hyperintensität der weißen Substanz, der selbst stark mit der Kognition verbunden ist. Der wahrscheinlichste Grund für das Fehlen eines eindeutigen kognitiven Nutzens ist die relativ kurze Nachbeobachtungszeit für diese Studien. Die überzeugendsten Beweise aus Beobachtungsstudien zeigen, dass der Blutdruck im mittleren Lebensalter stärker mit kognitiven Veränderungen, MCI und Demenz assoziiert ist als der spätere Blutdruck. [11–13] Daher ist es möglich, dass ein ideales BP-Management in der Lebensmitte beginnen muss, um einen maximalen Nutzen zu erzielen, und höchstwahrscheinlich über Jahrzehnte andauern muss. Dieses Design kann nicht in einer klinischen Studie getestet werden, unterstreicht jedoch die Bedeutung der Auswertung sowohl von Beobachtungsdaten in Längsrichtung als auch von Daten aus klinischen Studien, um Präventionsstrategien für hypertensive Erwachsene am besten zu steuern. Höchstwahrscheinlich ist die Behandlung der Hypertonie bis zu einem angestrebten systolischen Blutdruck von <120 mm Hg (wie in SPRINT und SPRINT-MIND beschrieben), die so früh (und in einem so jungen Alter) wie möglich beginnt, der beste Weg, um ein spätes Leben zu verhindern kognitiver Rückgang und Demenz aus BP-Sicht. Obwohl die Lebensmitte in der Regel als Schlüsselzeitraum genannt wird, ist es sehr wahrscheinlich, dass eine noch frühere Exposition gegenüber Bluthochdruck mindestens genauso schädlich ist [14], wenn nicht sogar noch mehr. Wichtig ist, dass "vom Standpunkt des Blutdrucks aus" einer der wenigen derzeit vielversprechenden Bereiche bei der Prävention von kognitiven Veränderungen, MCI und Demenz ist.
Eine weitere unbeantwortete Frage auf diesem Gebiet betrifft den Mechanismus eines BP-senkenden Effekts auf die kognitiven Ergebnisse. Obwohl beide signifikante Ergebnisse zeigten, zeigten weder INFINITY noch SPRINT-MIND einen großen Vorteil für das Fortschreiten der Hyperintensität der weißen Substanz, obwohl bei INFINITY bereits vorhandene Hyperintensitätsvolumina der weißen Substanz höher waren und daher das Risiko eines Fortschreitens möglicherweise noch größer war. Hypertonie beeinflusst das Gehirn durch verschiedene Mechanismen, einschließlich solcher, die derzeit nicht leicht zu messen sind. Es gibt Hinweise auf Veränderungen der neurovaskulären Funktion, die durch Bluthochdruck hervorgerufen werden, sowie auf Veränderungen der Amyloid-Clearance und Veränderungen der Blut-Hirn-Schrankenfunktion sowie auf eine Verringerung des zerebralen Blutflusses, wie zuvor erwähnt. [15] Diese führen möglicherweise nicht alle zu sichtbaren Läsionen kleiner Gefäße oder sogar zu einer sichtbaren Hirnatrophie. Ein besseres Verständnis des Mechanismus, durch den Bluthochdruck und damit sein Management die Demenz und die kognitive Leistung beeinflusst, ermöglicht nicht nur Fortschritte bei der Prävention und Behandlung, sondern auch die Identifizierung von Ersatzmarkern, die eine effizientere Untersuchung potenzieller therapeutischer Fortschritte ermöglichen.
INFINITY bietet weitere wichtige Einblicke in die Bedeutung von BP als Ziel für die Prävention des Fortschreitens der Hyperintensität und der Demenz der weißen Substanz und zeigt die Sicherheit einer intensiveren BP-Kontrolle bei Personen mit bereits bestehender Erkrankung kleiner Gefäße. Es werden mehrere große klinische Studien durchgeführt, um den Nutzen einer intensiven Senkung des Blutdrucks auf die Gehirnstruktur und -funktion bei Erwachsenen mittleren Alters und älteren Erwachsenen zu untersuchen, basierend auf der Überwachung des Blutdrucks im Büro oder im ambulanten Bereich (NCT02913664 und NCT03354143). Die zusätzlichen Daten liefern wahrscheinlich Informationen zu BP-Zielen und der Rolle der BP-Variabilität und der nächtlichen Muster, die als Leitfaden für bewährte Praktiken beim BP-Screening im Zusammenhang mit der Prävention von Demenz dienen können. Obwohl zu einem bestimmten Zeitpunkt die Fragen zu BP, seinem Management und seiner Beziehung zur Demenz unendlich waren, wurden enorme Fortschritte erzielt.
