Orale Antikoagulanzien Ohne Vitamin K-Antagonisten Jenseits Von AF

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-25 04:56

Die Einführung der oralen Antikoagulanzien (NOACs) ohne Vitamin-K-Antagonisten hat unser Management vieler thromboembolischer Erkrankungen grundlegend verändert. Die relative Wirksamkeit, Sicherheit und Zweckmäßigkeit (schneller Wirkungseintritt / -ausgleich, weniger Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln und relativ vorhersehbare Pharmakokinetik) von NOACs im Vergleich zu oralen Vitamin-K-Antagonisten (VKAs, z. B. Warfarin) hat ihre Verwendung weltweit beschleunigt. Aufgrund nennenswerter Vorteile gegenüber VKAs wurde die Verwendung von NOACs bei anderen Erkrankungen untersucht, die über die Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (AF) und die Prävention oder Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) hinausgehen. ^{[1, 2]}

Die Aufmerksamkeit der kardiovaskulären Gemeinschaft wurde darauf gerichtet, den Nutzen von NOACs bei der Sekundärprävention von Erkrankungen der Herzkranzgefäße (CAD) und Herzinsuffizienz, zwei wichtigen Zuständen mit lebensbeschränkendem Potenzial, zu bewerten. Trotz der Anwendung wirksamer Sekundärpräventionsstrategien treten bei 5–10% der Patienten mit bekanntem CAD jährlich wiederkehrende Ereignisse auf. ^[3] Aspirin war die Hauptstütze der Sekundärpräventionsbehandlung bei solchen Patienten mit einem um 19% verringerten Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und einem um 9% geringeren Risiko für einen kardiovaskulären Tod als Placebo. ^[4] Eine Langzeitbehandlung mit einem VKA allein oder in Kombination mit Aspirin ist Aspirin für die Sekundärprävention überlegen, wurde jedoch mit einem erhöhten Blutungsrisiko in Verbindung gebracht. ^[5] In der ATLAS ACS 2-TIMI 51-Studie reduzierte die Zugabe von niedrig dosiertem Rivaroxaban (einem Faktor Xa-Inhibitor) zur dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen akuten Koronarsyndrom die Mortalität und wiederkehrende ischämische Ereignisse einschließlich Stentthrombose signifikant [in Patienten, die sich im Vergleich zu Placebo über einen Median von 1, 1 Jahren einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen; Dies ging jedoch zu Lasten eines erhöhten Risikos schwerer Blutungen und intrakranieller Blutungen, nicht jedoch des Risikos tödlicher Blutungen. ^{[6, 7]}

Zwei kürzlich durchgeführte Studien verdienen weitere Diskussion. Die Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen bei Menschen mit Antikoagulationsstrategien (COMPASS) war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, an der 27 395 Teilnehmer aus 602 Zentren in 33 Ländern teilnahmen und Rivaroxaban mit oder ohne Aspirin und Aspirin allein verglichen. ^[8] Die Studie wurde nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten vorzeitig abgebrochen. Dies zeigte, dass bei Patienten mit stabilem CAD niedrig dosiertes Rivaroxaban [2, 5 Milligramm (mg) zweimal täglich (bid)] plus Aspirin [100 mg einmal täglich (od)] führten zu besseren kardiovaskulären Ergebnissen im Vergleich zu Aspirin allein. ^[8] Trotz mehr nicht tödlicher Blutungsereignisse waren die intrakraniellen und tödlichen Blutungsereignisraten im Vergleich zu den Gruppen Rivaroxaban + Aspirin und Aspirin nur ähnlich. ^[8] Interessanterweise war in der älteren Untergruppe (Alter ≥ 75 Jahre) in der Rivaroxaban + Aspirin-Gruppe im Vergleich zur Aspirin-Gruppe eine doppelt so hohe Blutung zu verzeichnen, die jedoch statistisch nicht signifikant war. Der höher dosierte Rivaroxaban-Arm (5 mg bid) führte im Vergleich zu Aspirin nicht zu besseren kardiovaskulären Ergebnissen auf Kosten einer ähnlichen Rate schwerer Blutungsereignisse. ^[8]

Die vielleicht eindrucksvolleren Ergebnisse wurden in der großen Untergruppe der Patienten mit peripherer Arterienerkrankung (PAD) beobachtet. Die COMPASS-PAD-Teilstudie, an der 7470 Patienten mit PAD teilnahmen, zeigte, dass die Kombination von niedrig dosiertem Rivaroxaban und Aspirin den zusammengesetzten Endpunkt des kardiovaskulären Todes, des Myokardinfarkts (MI) oder des Schlaganfalls und schwerwiegender unerwünschter Extremitätenereignisse einschließlich schwerer Amputation verringerte. ^[9] Auch in dieser Gruppe gab es im Vergleich zur Aspirin-Gruppe einen Anstieg der starken Blutungen (hauptsächlich im Magen-Darm-Trakt), jedoch keine tödlichen oder kritischen Organblutungen. ^[9] Insbesondere untersuchte eine wegweisende Post-hoc-Analyse der COMPASS-Daten die Auswirkungen der Behandlung im ersten, zweiten und darüber hinausgehenden Jahr und stellte fest, dass das Blutungsrisiko durch Zugabe von Rivaroxaban zu Aspirin nach dem ersten Jahr abnahm, während die Reduktion abnahm im primären Endpunkt (erstes Auftreten von Schlaganfall, MI oder kardiovaskulärem Tod) bleibt über alle Zeitintervalle relativ konstant. ^[8]

In jüngerer Zeit wurde die Verwendung von NOACs bei Herzinsuffizienz untersucht. In der Tat sind Patienten mit Herzinsuffizienz und verminderter linksventrikulärer Funktion mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden, und thromboembolische Komplikationen sind häufig. Bemerkenswerterweise ist Herzinsuffizienz typischerweise mit dem Alter sowie AF (häufig asymptomatisch bei älteren Patienten) und pathophysiologisch mit einem prothrombotischen Zustand verbunden. Daher gab es einige Gründe, die Verwendung einer Antikoagulation in Betracht zu ziehen, obwohl frühere Studien in der Warfarin-Ära die unerwünschten Ergebnisse nicht reduzierten, sondern die Blutung erhöhten. ^{[10, 11]} Vielleicht schneiden die NOACs besser ab.

Die COMMANDER-HF-Studie wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban bei der Verringerung der Thrombinbelastung und damit der Mortalität, des MI oder des Schlaganfalls bei Patienten mit sich verschlechternder chronischer Herzinsuffizienz, verringerter linksventrikulärer Ejektionsfraktion, CAD und ohne AF zu bewerten. ^[12] Dies war eine doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie mit 5022 Patienten. ^{[12] Die} Patienten erhielten nach der Behandlung nach einer Behandlung mit sich verschlechternder Herzinsuffizienz nach dem Zufallsprinzip Rivaroxaban in einer Dosis von 2, 5 mg bid oder Placebo zusätzlich zur Standardversorgung. ^[12] In einem medianen Follow-up von 21, 1 Monaten wurde weder ein signifikanter Unterschied in Bezug auf Tod, MI oder Schlaganfall zwischen den beiden Gruppen festgestellt, noch das primäre Sicherheitsergebnis einer tödlichen Blutung oder Blutung in einen kritischen Raum mit potenzieller Ursache dauerhafte Behinderung. ^[12]

Wo bleibt uns das? Die Wirksamkeit und Sicherheit von NOACs bei der Einstellung von AF und VTE sind weithin anerkannt. Die COMPASS-Studie hat gezeigt, dass Rivaroxaban eine Rolle bei der Sekundärprävention bei Hochrisikopatienten mit CAD und PAD spielt, jedoch eine angemessene Patientenauswahl und eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfordert. Im Gegensatz dazu zeigte die COMMANDER-HF-Studie keinen signifikanten Unterschied im primären Ergebnis zwischen der Rivaroxaban- und der Placebo-Gruppe. Dies folgt einer weiteren großen klinischen Studie (NAVIGATE-ESUS), in der die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einem Embolie-Schlaganfall unbestimmter Quelle (ESUS) Aspirin in Bezug auf die Prävention eines wiederkehrenden Schlaganfalls nicht überlegen war und mit einem 2, 7-fach höheren Wert assoziiert war Blutungsrisiko, das zu seiner vorzeitigen Beendigung führte. ^[13] Unveröffentlichte Ergebnisse für eine weitere ähnliche Studie mit Dabigatran, RESPECT-ESUS, die auf dem World Stroke Congress in Montreal, Kanada (Oktober 2018) vorgestellt wurde, zeigten ebenfalls keine signifikante Verringerung des wiederkehrenden Schlaganfalls, aber ähnliche Blutungsrisiken zwischen Dabigatran und Aspirin behandelte Patienten mit ESUS. ^[14]

Was machen wir jetzt? Es ist wichtig, die vielen bekannten Unbekannten bei chronischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu schätzen. Zum Beispiel kann AF aufgrund seiner Heterogenität bei jedem Individuum zu jeder Zeit vorhanden sein. Offensichtlich gibt es bestimmte Marker, die auf ein erhöhtes Risiko für einen AF-Vorfall hinweisen (der asymptomatisch sein kann), wie strukturelle Herzerkrankungen, Vorhandensein von Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, zunehmendes Alter, Diabetes und Anzeichen einer Erkrankung der Herzkranzgefäße oder der peripheren Arterien, die wiederum auftreten führen zu einem erhöhten Schlaganfallrisiko, da die Risikofaktoren für AF-Vorfälle häufig dieselben Risikofaktoren sind, die das Schlaganfallrisiko erhöhen. ^{[15, 16]} Da die meisten dieser Risikofaktoren bei Patienten mit zugrunde liegender CAD oder PAD oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig sind, sollte die Möglichkeit eines Screenings auf stillen AF bei solchen Patienten bestehen, insbesondere wenn sie einen Schlaganfall hatten berücksichtigt. ^[17]

Während NOACs bei Hochrisikopatienten mit CAD oder PAD eine gewisse Rolle zu spielen scheinen, erhöht die Zugabe eines Thrombozytenaggregationshemmers wie Aspirin zu einem oralen Antikoagulans unabhängig von der Dosis das Blutungsrisiko. Offensichtlich können bestimmte Risikofaktoren wie Alter, schlechte Nierenfunktion, Hochrisikopatienten (z. B. chronische Lebererkrankungen, Blutungen in der Vorgeschichte oder Patienten mit bekannter Blutungsdiathese) und solche, die gleichzeitig Medikamente einnehmen (z. B. Bisphosphonate), auftreten Alle erhöhen das Blutungsrisiko weiter, wobei eine wichtige Wechselwirkung zwischen modifizierbaren und nicht modifizierbaren Blutungsrisikofaktoren zur Bestimmung von Blutungsereignissen führt. ^[18] Bemerkenswerterweise ist das Blutungsrisiko dynamisch, und häufig ist die Änderung des Blutungsrisikoprofils stärker mit Blutungsereignissen verbunden als eine einmalige Bewertung des Blutungsrisikos zu Studienbeginn, was die Notwendigkeit hervorhebt, das Blutungsrisiko bei jedem Patienten neu zu bewerten Kontakt. ^[19]

Wenn NOACs für Patienten mit einem „hohen Risiko“für thrombotische Ereignisse nützlich sind, besteht für diese Patienten auch ein hohes Risiko für Blutungsergebnisse. Eine sorgfältige Risikostratifizierung und häufige Neubewertung sowie eine klare Abgrenzung der für die Behandlung geeigneten Patienten wären umsichtig. Vielleicht besteht eine andere Perspektive darin, zu fragen, ob Aspirin ein Medikament ist, dessen Zeit vergangen ist, da bei der Einstellung von CAD oder PAD bessere Alternativen als Sekundärprävention erkennbar sind. Selbst bei AF-Patienten, die sich einer PCI unterziehen, haben neuere Studien gezeigt, dass das Weglassen von Aspirin in einer Doppeltherapiestrategie im Vergleich zu einem Dreifachtherapieansatz eine sicherere Option sein kann. ^[20] Letztendlich erfordert die Verwendung von Antikoagulanzien wie NOAC ein Gleichgewicht zwischen der Verringerung der Thromboembolie und dem Potenzial für Schäden durch schwere Blutungen (Abbildung 1).

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Abbildung 1

Die Rolle von NOACs in einem prothrombotischen Zustand im Vergleich zu Aspirin.