2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Michelle L. O'Donoghue, MD, MPH: Hallo. Ich bin Michelle O'Donoghue von der Harvard Medical School und dem Brigham and Women's Hospital in Boston. Ich bin bei den wissenschaftlichen Sitzungen der American Heart Association (AHA) in Anaheim, wo ich mich freue, von David Cohen begleitet zu werden, der jetzt der neu ernannte stellvertretende Vorsitzende für Medizin und Forschung bei Beth Israel Deaconess in Boston ist. Du wirst ein Nachbar sein. Herzlich willkommen.
David J. Cohen, MD: Genau. Zurück zu meinem Ausgangspunkt.
Dr. O'Donoghue: Auf den diesjährigen wissenschaftlichen Sitzungen wurden viele interessante Forschungsergebnisse vorgestellt, die sich mit verschiedenen Kombinationen von Thrombozytenaggregationshemmern und Antithrombotika befassen. Es gibt einige verschiedene Themen, die wir ansprechen können. Für COMPASS wurde eine Kostenanalyse vorgelegt. Vielleicht erinnern wir die Zuschauer nur daran, was COMPASS studiert hat.
Kompass Hintergrund
Dr. Cohen: COMPASS war eine sehr große, praktische Studie bei Patienten mit dokumentierter koronarer Herzkrankheit (CAD) oder peripherer Arterienerkrankung (PAD). Es gab drei Arme in der Verhandlung; Einer war ein Standardtherapie-Arm mit nur niedrig dosiertem Aspirin. Der zweite Arm enthielt zweimal täglich 5 mg Rivaroxaban im Vergleich zu Aspirin. Der dritte Arm war der Kombinationsarm aus einer sehr niedrigen Dosis Rivaroxaban, 2, 5 mg zweimal täglich, und niedrig dosiertem Aspirin.
Die Ergebnisse der Studie, die Anfang dieses Jahres auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden [1], zeigten, dass der Nutzen ausschließlich im niedrig dosierten Rivaroxaban-Arm lag. Das Rivaroxaban 2, 5 mg zweimal täglich plus niedrig dosiertes Aspirin wies im Vergleich zur niedrig dosierten Dosis eine relative Risikoreduktion von 20 bis 25% für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt [MI], Schlaganfall und gliedmaßenbedingte Ereignisse) auf Aspirin-Gruppe. Es gab eine relative Zunahme der Blutung um etwa 70%. Es gab einen Kompromiss, wie wir ihn so oft sehen, wenn wir Antikoagulanzien oder andere Antithrombotika verabreichen.
Das Auffälligste an dieser Hauptanalyse war die Verringerung der Sterblichkeit - die alles übertrumpft - und die Verringerung des Schlaganfalls. Die zwei besorgniserregendsten Endpunkte, die zwei schlimmsten kardiovaskulären Endpunkte, die wir haben, wurden gesenkt. Es gab auch Reduzierungen bei Dingen wie Amputationen und Revaskularisierungsverfahren. In dieser Studie gab es ein echtes, starkes Signal des Nutzens.
Dr. O'Donoghue: Sicherlich ist der Mortalitätsvorteil das Stück, das viele Menschen dazu gebracht hat, die Ergebnisse zu diskutieren und ernsthaft über die Zugabe von Rivaroxaban vor dem Hintergrund von Aspirin für diese Patienten nachzudenken.
Dr. Cohen: Genau.
Dr. O'Donoghue: Es unterstützt das postakute Koronarsyndrom (ACS) in der ATLAS ACS2-Studie [2], in der die gleiche Dosis, die sehr niedrige Rivaroxaban-Dosis von 2, 5 mg zweimal täglich, sich in a umzuwandeln schien Sterblichkeitsgeld.
Dr. Cohen: Ja genau. Das war kontroverser, weil es einige Probleme mit dem Prozess gab, und es war unerwartet. An diesem Punkt müssen wir anerkennen, dass wirklich etwas da ist.
Dr. O'Donoghue: Wenn wir über die Kosten nachdenken - das waren Sie heute der Diskussionsteilnehmer für die Präsentation -, was denken Sie?
Dr. Cohen: Die Kosten sind sehr wichtig. Wir hatten gerade eine Sitzung, in der wir die Kosten der PCSK9-Inhibitoren diskutierten. Es ist dort wichtig und bei COMPASS aus mehreren Gründen wichtig. Der erste ist die Bevölkerungsgröße. In westlichen Gesellschaften wie den Vereinigten Staaten ist die potenzielle Bevölkerung für diese Medikamente sehr groß. Die zweite Sache ist, weil es Kompromisse gab. Wenn es Kompromisse gibt, müssen wir entscheiden, ob diese Kompromisse vorteilhaft sind oder nicht. Die Menschen nutzen den klinischen Nettonutzen, aber der klinische Nettonutzen ist tatsächlich eine zu vereinfachte Methode, um diese Kompromisse zu betrachten, da einfach gesagt wird, dass ein Blutungsereignis genauso schlimm ist wie ein Schlaganfall oder Tod oder genauso schlimm wie ein MI, und wer weiß?
Eine Möglichkeit, diese Dinge in die gleiche Größenordnung zu bringen, besteht darin, Kosten hinzuzufügen. Der andere Grund ist natürlich, dass diese Therapien nicht nur 23 Monate lang wie in der COMPASS-Studie verabreicht werden. Sie werden für einen viel längeren Zeitraum gegeben, und diese Kosten summieren sich.
Kosten und Wirtschaftlichkeit sind hilfreich, um zu verstehen, ob es einen Wert für die Gesellschaft gibt, was heutzutage sehr wichtig ist. Wenn es vielleicht keinen Wert in der Gesamtbevölkerung gibt, gibt es Untergruppen, in denen es einen besonderen Wert gibt?
COMPASS-Kostenanalyse unvollständig
Dr. O'Donoghue: Wenn Sie über die Kostenanalysedaten [3] nachdenken, die für COMPASS präsentiert wurden, was denken Sie und was ist die Botschaft zum Mitnehmen?
Dr. Cohen: Es gab einige wirklich interessante Ergebnisse aus dieser Analyse, die eine unvollständige Analyse war, wie ich während meiner Diskussion bestätigt habe. Es wurden nur die Kostenfolgen untersucht, nur die Kostenausgleiche, da wir den Preis des Arzneimittels bei dieser Dosis noch nicht kennen. Sie hatten keine der Effektivitätsanalysen durchgeführt, in denen die Lebenserwartung dieser Dinge untersucht wurde.
Nur auf der Kostenseite gab es ein paar Dinge. Erstens gab es echte Kostenausgleiche, und sie waren bescheiden. Es gab durchschnittlich etwa 350 Dollar pro Jahr. Genau wie wir von den PCSK9-Inhibitoren gehört haben, gibt es je nach Bevölkerung einen großen Gradienten an Kostensenkungen. Die Gruppe, die bei weitem den geringsten Nutzen hatte, waren die Patienten, bei denen gerade eine Koronarerkrankung in der Vorgeschichte aufgetreten war. Ihre Kostensenkungen lagen in der Größenordnung von 200 USD pro Jahr, sehr wenig.
Sobald Sie wieder anfingen, sich mit PAD und polyvaskulären Erkrankungen zu beschäftigen, wurden die Kostenausgleiche in der Größenordnung von 700 bis 800 US-Dollar pro Patient und Jahr erheblich erhöht, was sich offensichtlich summiert und dazu beiträgt, die Kosten des Arzneimittels auszugleichen. Das ist die Hauptbotschaft, die aus der Studie hervorgegangen ist.
Die andere Sache, die ich für sehr interessant hielt, war, woher diese Kostensenkungen kamen, und der überwiegende Teil der Kostensenkungen stammte aus der Reduzierung des Schlaganfalls. Zuallererst gab es einen echten Vorteil beim Schlaganfall.
Dr. O'Donoghue: Ischämischer Schlaganfall?
Dr. Cohen: Ja, ischämischer Schlaganfall. Das Problem mit Schlaganfall ist, dass es nicht nur die Krankenhauskosten sind, da viele dieser Patienten behindert sind. Sie haben längere Aufenthalte und Rehabilitierungen; Einige von ihnen landen in chronischen Pflegeeinrichtungen. All diese Dinge tragen erheblich zu den Kosten bei. Dies machte etwa die Hälfte der Kosteneinsparungen im Gesamtversuch aus. Die anderen größten Faktoren, die zu Kosteneinsparungen führten, waren die Reduzierung der Verfahren, insbesondere der perkutanen Koronarintervention (PCI), aber auch der peripheren Arterien.
Es wird wirklich betont, wie vernachlässigt eine Bevölkerung der PAD-Gruppe ist. Ich denke, es ist ein sehr guter Zeitpunkt, sich um diese Patienten zu kümmern, da wir jetzt mehrere Therapien haben, die in dieser Gruppe wichtige Vorteile gezeigt haben. Das ist so eine Risikogruppe. Sie haben immer wieder Veranstaltungen und wir brauchen bessere Therapien für sie.
Dr. O'Donoghue: Ich denke, eines der Dinge, die aus dieser Analyse hervorgegangen sind, ist, wie Sie am Anfang betonten, dass der Dosisarm, der Rivaroxaban allein ohne Aspirin hatte, nicht so gut zu funktionieren schien wie der Dosisarm, der hatte niedrig dosiertes Aspirin in Kombination mit 2, 5 mg Rivaroxaban zweimal täglich.
Dr. Cohen: Es sieht so aus, als wäre es eine gute Sache, beide Wege zu hemmen.
RE-DUAL PCI-Untergruppenanalyse
Dr. O'Donoghue: Sie brauchen ein bisschen von beidem, richtig? Ich denke, das passt gut zur Frage der RE-DUAL PCI. Es wurden aktualisierte Untergruppendaten [5] hier auf der AHA vorgestellt. Es gab eine Strategie von Menschen, die eine Dreifachtherapie mit 150 mg oder 110 mg zweimal täglich Dabigatran mit einem P2Y12-Inhibitor im Gegensatz zur Standard-Dreifachtherapie mit Aspirin benötigten.
Dr. Cohen: Dies ist ein Problem für diejenigen von uns, die seit vielen, vielen Jahren im Katheterlabor arbeiten und Koronarinterventionen durchführen. Die Herausforderung von Ihnen sollte bei einem Patienten bestehen, der eine starke Indikation für eine orale Antikoagulation hat, sei es mit Warfarin oder einem der neueren Wirkstoffe.
Offensichtlich gab es vor einigen Jahren, vor ungefähr fünf Jahren, die WOEST-Studie [6] aus Europa, die als erste Studie dies wirklich aufnahm und die Frage stellte: Können wir uns zurückziehen? Können wir das Beste aus beiden Welten haben, wenn wir im Fall von WOEST nur das Aspirin wegnehmen, den Patienten weiterhin Warfarin und Clopidogrel geben und dies mit einer Dreifachtherapie vergleichen? Sie sahen einen bemerkenswerten Vorteil - eine deutliche Verringerung der Blutung, aber auch eine Verringerung der Stentthrombose und sogar den Hinweis auf einen Sterblichkeitsvorteil in dieser Studie.
Jetzt haben wir die oralen Nicht-Vitamin-K-Antikoagulanzien (NOACs) / direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (DOACs). Daher wurden mehrere Studien durchgeführt, in denen auch diese Medikamente untersucht wurden und gefragt wurde, ob wir etwas Ähnliches tun können, wie es in der EU getan wurde WOEST-Prozess.
Die jüngste ist die RE-DUAL-Studie, die von Chris Cannon durchgeführt wurde. Wie Sie wissen, kam es beim ESC heraus. Dies war eine Studie mit den beiden Dosen Dabigatran, auf die Sie im Vergleich zu Warfarin anspielten. Der Schlüssel hier war, dass beide Dabigatran-Dosen (110 mg und 150 mg) mit einem einzigen Wirkstoff kombiniert wurden - nur Clopidogrel oder Ticagrelor (meistens Clopidogrel). Dann erhielt die Warfarin-Gruppe eine Dreifachtherapie mit Aspirin.
Was sie in der Gesamtbevölkerung sahen, erinnerte sehr an das, was zuvor in WOEST gesehen worden war, nämlich dass die Gruppe, die kein Aspirin bekam, in diesem Fall die beiden Dabigatran-Gruppen, eine signifikante Verringerung der verschiedenen Blutungsendpunkte mit aufwies Zumindest kein statistisch signifikanter Anstieg ischämischer Ereignisse wie Stentthrombose. In der 110-mg-Gruppe von Dabigatran gab es jedoch einen Trend, der diesbezüglich ein wenig besorgniserregend war - diese Dosis ist bei frisch gestenteten Patienten möglicherweise nicht ausreichend -, obwohl sie nicht signifikant war.
Das sind die grundlegenden Erkenntnisse. Heute präsentierten sie mehrere Untergruppenanalysen, um festzustellen, ob etwas in ihnen seltsam aussah. Die Untergruppen, die sie betrachteten, waren: ACS gegen keine; der gewählte P2Y12-Inhibitor (Clopidogrel oder Ticagrelor); und dann Bare-Metal-Stents gegen medikamentenfreisetzende Stents.
Alles war konsistent. Es war eine ziemlich einfache, unkomplizierte Nachricht, dass die gesamten Versuchsergebnisse in jeder dieser drei Untergruppen gehalten wurden. Die Botschaft, die aus diesen Studien hervorzugehen scheint, ist, dass das Entfernen von Aspirin in diesen Einstellungen in Ordnung sein kann. Das heißt, wenn Sie eine volle Dosis eines oralen Antikoagulans plus eine volle Dosis eines P2Y12-Inhibitors hinzufügen, ist dies für diese Patienten wahrscheinlich ausreichend, und die Zugabe des Aspirins erhöht nur das [Blutungs-] Risiko.
Dr. O'Donoghue: Es gibt Sicherheit. Klinisch haben wir uns ziemlich viel mit der Idee auseinandergesetzt, ob wir Aspirin fallen lassen sollen oder nicht; und wenn ja, tun wir das für alle oder nur für unsere Patienten mit hohem Blutungsrisiko? Was ist der Zeitpunkt? Ein interessantes Stück mit RE-DUAL ist, dass einige Patienten Ticagrelor hatten. Eine Sache, über die ich mir manchmal Sorgen gemacht habe, ist, dass wenn ich einen Patienten habe, der entweder mit Warfarin oder einem NOAC oder DOAC Clopidogrel erhält, und ich das Aspirin fallen lasse, was ist, wenn sie zu einem Drittel der Menschen gehören, die Don Nicht auf Clopidogrel reagieren?
Dr. Cohen: Es ist tatsächlich interessant, weil wir wissen, dass diese Patienten da draußen sind - ein Drittel von ihnen spricht weniger auf Clopidogrel an, und dann gibt es 2% oder 3%, die im Wesentlichen überhaupt nicht ansprechen. Trotzdem können wir in diesen Versuchen nichts feststellen. Das könnte einfach daran liegen, dass alle nicht in der Lage sind, die Stentthromboseereignisse zu untersuchen. Keiner von ihnen war in der Lage, dies angemessen zu bewerten. Wir müssten fünf- bis zehnmal so viele Patienten in diese Studien aufgenommen haben, um diese Bewertung vorzunehmen. Es kann sein, dass das orale Antikoagulans dort ein gewisses Maß an Hintergrundschutz bietet.
Wenn Sie weit zurück gehen - das ist vor Ihrer Zeit, aber ich habe geübt, als wir in den 90er Jahren die STARS-Studie mit PCI durchgeführt haben. [7] In diesem Prozess gab es drei Arme. Es gab nur Aspirin und einen Arm aus Aspirin und Ticlopidin, der zu dieser Zeit der große Gewinner war.
Dr. O'Donoghue: Riesige relative Risikominderung.
Dr. Cohen: Ja. Riesige relative Risikominderung bei Stentthrombose. Es gab auch einen Aspirin plus Warfarin-Arm. Zu dieser Zeit hatte der Warfarin tatsächlich einen kleinen Vorteil. Ich denke, wir unterschätzen, dass Antithrombine auch einen gewissen Schutz vor Stentthrombosen bieten.
Dr. O'Donoghue: Das wurde auch bei Rivaroxaban beobachtet.
Dr. Cohen: Ja genau. Die Antwort auf den richtigen Zeitpunkt, um das Aspirin bei diesen Patienten abzusetzen, ist umstritten. Ich kann Ihnen sagen, dass viele von uns am Mid America Heart Institute, an dem ich in den letzten 11 Jahren praktiziert habe, mindestens eine Woche Aspirin, oft einen Monat, gegeben haben, um diese Zeit mit dem höchsten Risiko für Stentthrombosen zu überbrücken gegen das Problem der Nichtantwort von Clopidogrel abzudecken, aber es gibt keine Daten dazu.
Dr. O'Donoghue: Das ist großartig. Es war großartig, Ihre Gedanken zu diesem Thema zu bekommen. Ich bin sicher, dass sich viele unserer Zuschauer mit den gleichen klinischen Problemen auseinandersetzen. Vielen Dank für Ihre Erkenntnisse.
Dr. Cohen: Es war mir ein Vergnügen.
