2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Robert A. Harrington, MD: Hallo. Dies ist Bob Harrington von der Stanford University.
Frank E. Harrell, PhD
Es ist mir eine große Ehre, als langjähriger Freund und Kollege Dr. Frank Harrell zu Gast zu sein. Frank ist Professor für Biostatistik an der Vanderbilt University School of Medicine. Er ist außerdem ein statistischer Expertenberater des US-amerikanischen Food and Drug Administration Center für Arzneimittelbewertung und -forschung und seiner Biostatistikgruppe.
Frank E. Harrell, PhD: Absolutes Vergnügen, hier zu sein, Bob.
Es begann mit Mama
Harrington: Frank, du und ich haben uns gekannt und im Laufe der Jahre viele Male zusammengearbeitet. Warum geben Sie unseren Zuhörern nicht ein wenig von Ihrem Bildungshintergrund und erklären, wie Sie zu Ihrer Doktorandenausbildung an der Duke University gekommen sind? Vielleicht werden wir an diesem Punkt ein wenig in die Geschichte der Duke-Datenbank eingehen.
Harrell: Ich hatte einen wirklich interessanten Hintergrund, zumindest für mich. Eines Sommers, als ich ein gelangweilter 15- oder 16-Jähriger war, sagte meine Mutter: "Wussten Sie, dass sie Freiwilligenarbeit im VA-Krankenhaus in Birmingham haben?" Ich nutzte diese Gelegenheit und begann zum ersten Mal mit Ärzten zu arbeiten. Dies war in der Gastroenterologie und ich fing an, die physiologischen Daten zu sehen, die sie für Motilitätsstudien sammelten.
Ich wechselte in die Kardiologie, als ich ein Student an der Universität von Alabama, Birmingham (UAB), wurde. Ich habe mit vielen physiologischen Daten gearbeitet und auch dabei geholfen, die Druckwellenformanalyse in ihrem Katheterisierungslabor zu automatisieren. Schon in jenen frühen Tagen hat mich die enge Beziehung zu den Ermittlern der Ärzte wirklich begeistert. Es war sehr herausfordernd und hat Spaß gemacht, und mir wurde auch klar, dass ich den mathematischen Teil mochte und die langen Stunden der Kliniker, mit denen ich arbeitete, nicht mochte. Das hat mir geholfen, mich anzutreiben.
Biostatistik anhand von „unglaublichen Ratschlägen“finden
Harrell: Dann hatte ich unglaubliche Ratschläge vom Leiter der Biostatistik der UAB, David Hurst, der ein Visionär war. Er sagte: "Sie müssen in die Biostatistik gehen. Gehen Sie zur Universität von North Carolina (UNC), und Ihr Unterstützungsprogramm muss biomedizinische Technik und Informatik sein." Dies war im Jahr 1973, und ich tat genau das, was er sagte, außer dass mein Unterstützungsprogramm biomedizinische Technik und Physiologie war. Das war der beste Rat, den ich je bekommen habe - es war einfach unglaublich.
Harrington: Wenn Sie darüber nachdenken, war das visionäres Denken und Jahre voraus, wohin das Feld ging.
Harrell: Es war einfach unglaublich. Dave Hurst war jemand, der ein Datenguru war. Er wusste mehr über Daten und das Zusammenstellen mehrerer Tools, als sonst niemand daran dachte, sie zusammenzustellen. Er war eine echte Inspiration für mich. Er half mir, mich auf eine Karriere einzulassen, in der er sagte: "Sie werden nicht nur Spaß haben und große Herausforderungen haben, sondern die Beschäftigungsmöglichkeiten sind unbegrenzt." Und das war schon immer so. Als Doktorand arbeitete ich an einer der wahrscheinlich teuersten klinischen Studien, die die National Institutes of Health (NIH) jemals am UNC Chapel Hill durchgeführt haben - dem Programm der Lipids Research Clinics, in dem Cholestyramin zur Verringerung des kardiovaskulären Todes und des Myokardinfarkts untersucht wurde. Wir waren das Datenkoordinierungszentrum. [1]
Ich habe etwas über klinische Studien, Daten, Datenmanagement und Forschungsabläufe klinischer Studien gelernt. Kerry Lee, mein langjähriger Kollege an der Duke University, den Sie sehr gut kennen, war Mitglied meines Dissertationsausschusses bei UNC Biostatistics und rekrutierte mich für Duke. Der Beitritt zur Duke-Datenbank für Herz-Kreislauf-Erkrankungen war auch eines der besten Dinge, die ich je getan habe. Das war 1978. Bob Rosati und Phil Harris waren da. Kurz danach waren es David Pryor, Mark Hlatky und Rob Califf, und dann kamen Sie etwas später.
Duke Databank
Harrington: Es war eine ziemlich aufregende Zeit. Lassen Sie uns eine Minute innehalten und das Publikum über das Konzept der Datenbank informieren. Wie ich die Geschichte verstehe, hatte Eugene Stead, der in den 60er und 70er Jahren bei Duke den Lehrstuhl für Medizin innehatte, die Vorstellung, dass das menschliche Gehirn nicht alle Daten aggregieren und analysieren konnte, die durch die klinische Praxis eingingen Rahmen. Er dachte: "Verwenden wir dieses neue Gerät, den Computer, um die Daten zu sammeln, zu aggregieren und dann zu analysieren." In gewisser Hinsicht war es so einfach. Aber in gewisser Weise war es dem, was der Rest der Welt zu dieser Zeit tat, so weit voraus.
Der Respekt, den er [Stead] gegenüber Menschen zeigte, die keine Ärzte waren, war sehr offensichtlich und förderte den großartigen Start, den wir hatten.
Harrell: Gene Stead war so weit voraus, dass es schwer zu ergründen ist. Er glaubte an Daten und brachte uns dazu, ein sogenanntes "Prognigramm" zu formulieren, bei dem jeder Patient mit Brustschmerzen, der eine Herzkatheteruntersuchung erhielt, eine angepasste Überlebenskurvenschätzung erhielt, die auf dem aktuellen Follow-up in der Duke-Datenbank basiert. Es wurde an ihre Eigenschaften angepasst, insbesondere an ihre koronarobstruktive Erkrankung und andere Risikofaktoren, und es verglich die Überlebenskurve für diejenigen, die ein Bypass-Transplantat für die Koronararterien (CABG) erhielten, mit denen, die eine medizinische Therapie erhielten. Ich denke, Bob Rosati hat es wahrscheinlich ein Prognigramm genannt, aber Gene Stead hat es eine "zweite Meinung" genannt, und er hat Versicherungsunternehmen dazu gebracht, dies als zweite Meinung zu bezahlen, glaube ich.
Harrington: Ich wusste den letzten Teil über die Versicherungsgesellschaften nicht. Das klingt aber sehr nach Stead, nicht wahr?
Harrell: Ja.
Harrington: Ich sitze jetzt in meinem Büro in Stanford und an meiner Wand habe ich ein Bild der Variablen in der multivariaten Analyse aus dem ersten Artikel über das Prognigramm. Sie gaben mir eines der Bilder, als ich vor Jahren die Datenbank verließ. Daneben ist ein Bild des 25-jährigen Jubiläums der Datenbankfakultät mit Ihnen und mir auf dem Bild zusammen. Es macht Spaß zu hören, wie Sie über das Prognigramm sprechen. Es war eine grundlegende Beobachtung, nicht wahr, dass Daten die klinische Entscheidungsfindung effektiver steuern könnten als Anekdoten?
25-jähriges Bestehen der Duke Databank Faculty. Eingekreist: Robert A. Harrington (hinten) und Frank E. Harrell (vorne). Bild mit freundlicher Genehmigung von Robert A. Harrington, MD
Harrell: Das war es sicherlich. Gene Stead hatte ein anderes Attribut. Er hatte eine lange Geschichte in der Arbeit mit UNC Biostatistics und er hielt Biostatistik für wichtig für Teamplayer in der neuen Umgebung der Zusammenarbeit. Er förderte das und half bei der Rekrutierung auf diese Weise und hielt eine Brücke zum UNC Chapel Hill. Der Respekt, den er Menschen entgegenbrachte, die keine Ärzte waren, war sehr offensichtlich und förderte den großartigen Start bei der Duke-Datenbank, der zur Gründung des Duke Clinical Research Institute führte.
Harrington: Lassen Sie uns über die frühen Tage der Datenbank sprechen. Sie stoßen auf einige wichtige Lektionen, die heute wirklich relevant sind. Eine der wichtigsten Lehren aus der Datenbank ist, dass klinische Forschung ein Mannschaftssport ist und man Menschen mit sehr unterschiedlichen Hintergründen braucht. Was mich an der Datenbank und den Konferenzen, die wir hätten, immer beeindruckt hat, war, dass es Statistiker gab, die die klinischen Probleme verstanden, und Kliniker, die die quantitativen Probleme verstanden haben. Könnten Sie darüber sprechen und uns einige dieser frühen Tage der Datenbankkonferenzen erzählen, die als Mitglied der Datenbank absolut beängstigend waren?
Die Statistiker hatten Spaß daran, die Kliniker herauszufordern, und die Kliniker gaben es den Statistikern sofort zurück.
Anfänge von Datenbankkonferenzen
Harrell: Ja, wir haben versucht, sie auf eine lustige Art und Weise erschreckend zu machen. Die Statistiker hatten Spaß daran, die Kliniker herauszufordern, und die Kliniker gaben es den Statistikern sofort zurück. Einiges davon war beabsichtigt, aber ich denke, es war immer im lustigsten, intellektuellsten Geist. Bevor wir diese formellen Konferenzen hatten, hatten wir informelle Konferenzen in Raum 2000 des alten Duke Hospital, einem großen Computerraum. Wir hatten dort diesen großen, alten Großrechner.
Wir würden einige Stühle für den Kardiologen und die Statistiker in die Mitte dieses großen Raums bringen. Zu diesem Zeitpunkt waren es Kerry Lee und ich. Wir hätten diese fast inszenierten Argumente. Sie sollten laut und herausfordernd sein, weil jeder wusste, dass das, was alle anderen motivierte, eine bessere Herangehensweise an ein bestimmtes Forschungsproblem suchte.
Eine der lebendigsten Erinnerungen, die ich habe, ist, in diesem Raum herumzusitzen und darüber zu streiten, wie eine Klasse der New York Heart Association (NYHA) wegen Herzinsuffizienz als Anpassungsvariable in einem Regressionsmodell behandelt werden soll. Sollten wir die Klassen I bis IV als eine Art linearen Effekt haben, oder sollten wir nichts davon annehmen, dass die Auswirkung dieses NYHA-Scores nur drei Indikatorvariablen enthält? Und was wäre dann die Referenzgruppe? Wir hatten dieses große Argument darüber, wie die Referenz aussehen würde, wenn Sie eine kategoriale Variable mit vier Ebenen codieren, weil wir wollten, dass alle unsere zukünftigen statistischen Ergebnisse von den Klinikern interpretiert werden können.
Die großzügige NIH-Finanzierung war damals ein Luxus, den wir wahrscheinlich nie wieder sehen werden.
Wir hatten den Luxus, über solche Dinge zu streiten, solange wir wollten. Damals gab es einen Unterschied; Der Druck, unter dem Kliniker standen, war weitaus anders als heute. Ich würde sagen, es gab viel weniger Druck, weil es nicht die gleiche Falllast, Abrechnung, Ressourceneinheiten und all diese Dinge gab.
Ein weiterer wichtiger Faktor war, dass die Bemühungen, die durch den Zuschuss unterstützt wurden, waren, als Sie einen NIH-Zuschussvorschlag einreichten und einen Zuschuss erhielten (unsere Gruppe war der datenbasierten Denkweise über Kardiologie voraus und wir waren ziemlich gut darin, Zuschüsse zu erhalten) wirklich angemessen - manchmal sogar mehr als ausreichend - für die Ziele des Zuschusses. Manchmal haben Sie Leute mit 25%, 30%, 40% Aufwand.
Wir haben jetzt diese wettbewerbsintensive Arbeitsweise, und natürlich konkurrieren viel mehr Forscher um Mittel. Die großzügige NIH-Finanzierung war damals ein Luxus, den wir wahrscheinlich nie wieder sehen werden. Es war etwas zu schätzen, denn die Art der kollegialen Interaktionen, die es schuf, war wirklich magisch.
Harrington: Ich denke, das ist eine der großartigen Lektionen der Datenbank: Egal, ob Sie Kliniker oder Biostatistiker sind, Sie brauchen Zeit, um die für das Feld wichtigen Themen zu lernen, und die beiden Teams brauchen Zeit, um zusammenzukommen. Ich stimme dir voll und ganz zu; Diese Tage, in denen man ein Problem diskutieren, diskutieren und wirklich analysieren konnte, waren entscheidend, um das Feld voranzubringen.
Als Sie darüber sprachen, wie Sie über die NYHA-Klasse dachten und wie Sie sie in ein Modell einfügen würden, erinnerte mich dies daran, dass eine der großen Errungenschaften der Gruppe in den 70er und 80er Jahren darin bestand, darüber nachzudenken, wie mit nicht randomisierten Daten bei der Behandlung umgegangen werden soll Schlussfolgerungen. Das hat heute eine gewisse Relevanz. Möchten Sie darüber sprechen, wie die Leute über dieses Problem gedacht haben?
Schlussfolgerungen aus der Behandlung ziehen
Harrell: Ja, das war schon damals umstritten. Es gab frühe randomisierte Studien, eine, die im Veterans Administration-System für Bypass-Operationen im Vergleich zu medizinischer Therapie bei obstruktiven Erkrankungen der Herzkranzgefäße durchgeführt wurde. [2] Bereits in den 70er Jahren erkannten die Menschen die Möglichkeit, Patienten zu randomisieren, insbesondere genügend Patienten in bestimmten Schweregradgruppen, in denen die praktizierende Gemeinschaft möglicherweise nicht glaubte, dass es ein Gleichgewicht gibt.
Wir glaubten an Beobachtungsdaten und im Laufe der Zeit kamen wir zu der Überzeugung, dass unser Vertrauen in Beobachtungsdaten etwas zu groß war. Der Erfolg randomisierter Studien wurde möglicherweise leicht überschätzt. Irgendwo in der Mitte gibt es eine Wahrheit. Aber es gab viele Argumente dafür, und wir gingen zu vielen Konferenzen, auf denen Leute randomisierte Studiendaten mit Leuten präsentierten, die Beobachtungsdaten präsentierten und große Argumente miteinander hatten.
Einige der am einfachsten zu diskutierenden waren natürlich Chirurgen, die ihre Erfahrungen in ihrem medizinischen Zentrum mit Bypass-Operationen ohne jegliche Kontrollgruppe präsentierten. Das war ziemlich einfach, aber die Chirurgen haben die Schwäche dieses Ansatzes nicht ganz verstanden.
Es war immer umstritten, und im Laufe der Zeit begannen wir sehr starke Vergleiche mit Beobachtungsdatenvorhersagen darüber, wie es den Patienten mit den verschiedenen Behandlungen ergehen würde, und verglichen und verglichen sie so gut wir konnten mit den randomisierten Studiendaten, als diese Daten veröffentlicht wurden. Mark Hlatky hat diese Bemühungen wirklich angeführt. Es ist eine ziemlich interessante Geschichte und niemals super klar und niemals ohne Kontroversen.
Harrington: Frank, ich könnte den ganzen Tag mit dir reden. Mein Gast war Frank Harrell, Professor für Biostatistik an der Vanderbilt University School of Medicine. Frank, danke, dass du zu uns gekommen bist.
Harrell: Danke, dass du mich hast, ich habe es wirklich genossen, Bob.
