2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Ileana L. Piña MD, MPH: Hallo. Ich bin Ileana Piña vom Montefiore Medical Center und dem Albert Einstein College of Medicine in der Bronx, und dies ist mein Blog. Ich bin hier bei den 67. Sitzungen des American College of Cardiology (ACC) in der wunderschönen Stadt Orlando, wo es sonnig und schön war.
Barry Borlaug von der Mayo Clinic ist heute bei mir. Barry ist Leiter der Kreislaufversagensforschung und hat ein sehr interessantes Papier vorgestellt, das hoffentlich bald veröffentlicht wird. Willkommen in der Show.
Barry A. Borlaug, MD: Vielen Dank.
Piña: Wir haben in diesem Blog viele Diskussionen über Herzinsuffizienz (HF) geführt, insbesondere über HF mit konservierter Ejektionsfraktion (HFpEF), über die wir so wenig wissen. Wir hatten zwei sehr große Studien, die völlig negativ waren (iPRESERVE und CHARM-Preserved) [1, 2], und dann hatten wir TOPCAT [3], was zeigte, dass die Gabe eines Aldosteronblockers die Krankenhauseinweisungen und möglicherweise sogar das Überleben verbesserte. Viele von uns fragen sich, was kommt als nächstes? Erzählen Sie uns von Ihrer Arbeit und was als nächstes kommt.
Warum Nitrit?
Borlaug: Ich begann mich nur aus pathophysiologischer Sicht für HF zu interessieren. Ich wollte verstehen, was es verursacht und wie sich die Hämodynamik auf die Symptome auswirkt, die unsere Patienten jeden Tag erleben. In den letzten Jahren habe ich versucht, mein Verständnis auf das zu erweitern, was wir dagegen tun können. Das war die Motivation, den INDIE-Prozess fortzusetzen.
Piña: Wie sind Sie auf die Idee gekommen, Nitrit zu verwenden?
Borlaug: Früher dachten wir, Nitrit sei nur ein inertes Nebenprodukt von Stickoxid (NO) im Körper, aber es stellt sich heraus, dass es in einer einstufigen Reduktionsreaktion, die häufig durch Hämoglobin und Myoglobin katalysiert wird, wieder zu NO zurückgeführt werden kann Moleküle im Körper. Diese Umwandlung von Nitrit zu NO wird erleichtert, wenn eine niedrige Sauerstoffspannung vorliegt und wenn eine Azidose vorliegt. Wann passiert das die ganze Zeit? Während des Trainings. Wir wissen aus klinischen Beobachtungen von Menschen mit HFpEF, dass sie am häufigsten hämodynamische Anomalien aufweisen, wenn sie trainieren, weil sie dann das Herz wirklich belasten.
Wir dachten, dies könnte ein Weg sein, um die NO-Abgabe gezielt zu erreichen - genau zu dem Zeitpunkt, an dem die Patienten sie am dringendsten benötigen. Das war die Idee.
Es gibt Hinweise darauf, dass ein übergreifender Prozess bei HFpEF ein NO-Mangel ist…
Piña: Warum denkst du, wäre NEIN eine Behandlung für diese Bevölkerung?
Borlaug: Das ist eine gute Frage. Es gibt Hinweise darauf, dass ein übergeordneter Prozess bei HFpEF ein NO-Mangel [4] ist, der mit einer leichtgradigen systemischen Entzündung aufgrund von Fettleibigkeit, Bluthochdruck und metabolischem Syndrom zusammenhängt - Dinge, die wir häufig bei Menschen mit HFpEF sehen.
Viele Arbeiten, hauptsächlich von Walter Paulus 'Gruppe in Europa, haben gezeigt, dass viele dieser Menschen auch ohne Histomorphometrie und elegante Analyse KEINEN Mangel haben. [5] Viele Strategien und Ansätze wurden und werden getestet, um diese NO-Signalisierung wiederherzustellen.
Piña: Wie schwer ist es, Nitrit zu bekommen?
Borlaug: Es ist eigentlich ziemlich einfach. Wir verwenden inhaliertes Nitrit. Nitrat und Nitrit sind in Lebensmitteln enthalten, die wir essen, wie grünes Blattgemüse und Rote-Bete-Saft. Die Menge, die wir mit diesem inhalierten Nitrit verabreichen, das in der Studie getestet wurde, führt jedoch zu Werten, die um eine Größenordnung höher sind. Es ist eine viel wirksamere Verabreichung, und in einer akuten invasiven Studie [6] zeigen wir, dass diese Werte zu einer günstigen Verringerung des Drucks der Lungenarterie und des Fülldrucks des linken Herzens führen können, insbesondere während des Trainings.
INDIE-Testdesign
Piña: Erzählen Sie uns von der INDIE-Studie.
Borlaug: Die Studie [7] hat ein Crossover-Design und hat Personen mit HFpEF eingeschlossen. Wir definieren Menschen mit HFpEF auf altmodische Weise mit einer Auswurffraktion (EF) ≥ 50%. Sie alle mussten objektive Hinweise auf HF haben: einen HF-Krankenhausaufenthalt, einen hohen natriuretischen Peptid- (BNP) oder NT-proBNP-Spiegel vom B-Typ, eine signifikante diastolische Dysfunktion des Echo-Dopplers mit Behandlung eines Schleifendiuretikums oder eines Kath, der dies zeigt. Wir waren ziemlich streng. Sie mussten auch eine objektive Übungsbehinderung haben; ihr Spitzen-VO 2 musste <75% vorhergesagt werden.
Piña: Das wäre bei den HFpEF-Patienten, über die ich nachdenke, ziemlich einfach.
Borlaug: Wir hatten auch eine Vier-Punkte-Frage. Sie mussten antworten, dass ihre Symptome eher durch Atemnot und Müdigkeit als durch Hüft- oder Knieschmerzen, orthopädische Probleme oder periphere Ödeme begrenzt waren. Sie mussten hauptsächlich durch Atemnot eingeschränkt werden. Wir wollten die Bevölkerung mit echtem HFpEF bereichern.
Piña: Sie haben es wirklich ernst gemeint, diese Bevölkerung zu finden. Welche diastolischen Indizes haben Sie für das Echo verwendet?
Borlaug: Am Ende haben wir ein E / E'-Verhältnis> 15 oder eine Vergrößerung des linken Vorhofs verwendet. Wir waren der Meinung, dass dies die beiden einfachsten Indikatoren für HFpEF waren, die auch ziemlich robust waren. Auch hier mussten die Patienten ein Schleifendiuretikum erhalten.
Piña: Zumindest für die Diagnose war die Vergrößerung des linken Vorhofs ziemlich konsistent, wenn man sich Studien ansieht - sogar Studien, die negativ waren. Was passierte dann?
Borlaug: Wir haben Patienten hereingebracht. Bei ihrem ersten Besuch haben sie einen Belastungstest durchgeführt, um zu überprüfen, ob sie zu Studienbeginn eine echte Beeinträchtigung hatten.
Piña: Was war ihre höchste VO 2 ?
Borlaug: Der Durchschnitt lag bei 13, 8 ml / kg / min.
Piña: Das ist interessant. In HF-ACTION [8] betrug sie 14, 2 ml / kg / min.
Borlaug: Dann erhielten alle eine einzige offene Testdosis inhaliertes Nitrat als Einlauf. Wir wollten sicherstellen, dass sie es tolerieren können und keine Hypotonie, Intoleranz oder Kopfschmerzen haben. Wenn sie es tolerierten, wurden sie randomisiert. Dann gab es einen Zeitraum von zwei Wochen, in dem wir gerade Daten gesammelt haben. Der primäre Endpunkt der Studie war die maximale Trainingskapazität - die maximale VO 2.
Wir sind auch sehr an Beschleunigungsmessung interessiert, denn wenn Sie sich durch ein Medikament besser fühlen, denken wir, dass Sie sich mehr bewegen und eher bereit sind, Dinge zu tun. In den ersten zwei Wochen trugen die Patienten den Beschleunigungsmesser, erhielten jedoch keine Medikamente, um eine Basislinie festzulegen.
Dann begannen sie mit der Behandlung mit einer niedrigen Dosis des Studienmedikaments. Sie erhielten 1 Woche lang niedrig dosiertes Nitrit bei 46 mg oder Placebo und dann 3 Wochen lang eine Zieldosis von 80 mg Nitrit oder Placebo. Nach 4-wöchiger Behandlung kehrten sie zurück und führten einen weiteren kardiopulmonalen Belastungstest zur Endpunktbewertung durch, zusammen mit einem Echokardiogramm und einer Blutuntersuchung.
Piña: Wie haben sie das inhalierte Nitrit bekommen?
Borlaug: Es ist in einem Handvernebler, den sie mitnehmen könnten. Sie mussten es dreimal am Tag einnehmen, also ist es ein kleines Unterfangen. Es war ein bisschen eine Verpflichtung für sie, das zu tun, aber sie taten es. Sie kehrten zurück, wir führten die Endpunktbewertung durch und gingen dann auf die andere Seite. Wenn sie beim ersten Mal Nitrat bekamen, bekamen sie beim zweiten Mal das Placebo. Auf diese Weise ist die Macht viel besser, weil jede Person ihre eigene Kontrolle hat.
In Anlehnung an die erste Phase hatten wir eine weitere zweiwöchige Phase zum Auswaschen, damit das Medikament keinen Verschleppungseffekt in die zweite Phase hat. Dann machten sie dasselbe: 1 Woche bei niedriger Dosis und 3 Wochen bei hoher Dosis, insgesamt 4 Wochen.
Piña: Hast du nach dem Crossover und der Bereinigung für 2 Wochen einen weiteren Peak VO 2 bekommen?
Borlaug: Nein, wir haben keine weitere Basislinie [Messung] durchgeführt. Die Baseline wurde bei ihrem ersten Besuch durchgeführt, und Besuch 2 war die Erstbehandlung. Nach 4 Wochen kamen sie zurück und machten den gleichen Besuch wie beim vorherigen Besuch mit Übungsendpunkten, Fragebogen zur Lebensqualität, Blutuntersuchungen und Echokardiographie.
Piña: Welchen Fragebogen zur Lebensqualität haben Sie verwendet?
Borlaug: Wir haben den Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) verwendet.
INDIE-Ergebnisse
Piña: Was hast du gefunden?
Borlaug: Leider haben wir entgegen unserer Hypothese festgestellt, dass Nitrit die maximale Belastbarkeit nicht verbessert. Es gab wirklich keine Veränderung. Die mittlere Änderung betrug -0, 2, unterschied sich jedoch nicht signifikant von Null. Es war wirklich nichts.
Piña: Hast du ihnen Anweisungen zur Aktivität gegeben? Die alte Nitratgeschichte besagt, dass sich die Patienten aus den V-HeFT-Studien, wenn sie sich besser fühlten, durch mehr Maßnahmen autorehabilitierten. Ich denke, einige dieser Zahlen waren zeitabhängig.
Borlaug: Das ist genau richtig, und wir haben während des gesamten Prozesses in beiden Gruppen viel Aktivität gefördert. Wir haben sie ermutigt, so viel wie möglich zu tun. Rückblickend ist es wirklich schwierig, Menschen dazu zu motivieren. Es gab keine strukturierte Übungsintervention. Das ist ein mögliches Problem, warum wir nichts gesehen haben. Bewegungstraining ist wirklich der Schlüssel, denke ich.
Piña: Was war der KCCQ-Score?
Borlaug: Es hat sich überhaupt nicht geändert. Die durchschnittliche Punktzahl betrug etwa 55.
Piña: In HF-ACTION war es 59. Ist das nicht interessant? Alles hat ein bisschen weniger geklappt. Was hast du noch gesammelt?
Borlaug: Wir haben Beschleunigungsmessdaten erstellt, die Ihnen sehr detaillierte Daten und durchschnittliche tägliche Aktivitätsniveaus liefern. Diese Daten haben mit Nitrat überhaupt keinen Lick verändert. Die Patienten bewegten sich nicht mehr; Sie waren nicht aktiver. Wir haben eine von Ärzten geschätzte New York Heart [Association] -Klasse absolviert, und das hat sich überhaupt nicht geändert. Wir haben Echokardiographie gemacht, aber das wurde im Trog durchgeführt.
Ich sollte erwähnen, dass die Belastungstests direkt nach einer Einzeldosis Nitrit durchgeführt wurden. Es hätte ein maximaler pharmakodynamischer Effekt sein sollen, aber die Echos wurden im Tiefststand durchgeführt, bevor sie diesen erreichten, sodass wir keinen Effekt auf E / E 'oder den durch Echo oder linkes Vorhofvolumen geschätzten systolischen PA-Druck sahen.
Piña: Eine Ihrer Kolleginnen, Maggie Redfield, hatte einen Artikel über Hydralazin und Nitrate. [9] Wie passt das ins Bild?
Borlaug: Wir haben Isosorbidmononitrat in der NEAT-Studie getestet, und das hat das Aktivitätsniveau tatsächlich verringert.
Piña: Jeder benutzt das, weil es leicht zu verabreichen ist, anstatt das normale Isosorbiddinitrat.
Borlaug: Wir versuchen es jetzt zu stoppen. Ich denke, die neuesten Richtlinien [10] haben vorgeschlagen, dass wir dies tatsächlich vermeiden und Dinitrat verwenden oder einfach bei Diuretika bleiben sollten, es sei denn, es gibt einen anderen zwingenden Grund. Wir versuchen, Isosorbidmononitrat sicher zu vermeiden.
Piña: Hatten Sie genug Afroamerikaner in Ihrer Gruppe, um Vergleiche anzustellen?
Borlaug: Das haben wir nicht. Die Zentren, die letztendlich die führenden Einschreiber waren, waren keine Gebiete, in denen viele Afroamerikaner lebten. Es war hauptsächlich eine Studie über Kaukasier, und das ist eine Einschränkung.
Was ist HFpEF überhaupt?
Piña: Was machen wir mit diesem HFpEF-Geschäft? Was denkst du ist es?
Borlaug: Es ist Atemnot und Müdigkeit aufgrund einer Herzanomalie, die ich messen kann. Wir können nicht jeden messen oder Katheter an jedem machen, aber das liefert zumindest einen Referenzstandard, den wir verwenden können. Die alte Braunwald-Definition ist die Unfähigkeit des Herzens, Blut mit einer seinen Bedürfnissen entsprechenden Geschwindigkeit in den Körper zu pumpen oder dies nur auf Kosten hoher Fülldrücke zu pumpen.
Wir können diese Dinge im Katheterlabor messen, und genau das tun wir. Wenn ich messe, dass sie Symptome haben und einen hohen Fülldruck haben, nenne ich das HFpEF.
Es gibt offensichtlich viele Dinge, die diese Konstellation verursachen. Wie können wir diese aufschlüsseln und detaillierter auf die Subendophenotypen verschiedener Menschen eingehen, die unterschiedlich reagieren würden? Ich denke, wir müssen in Zukunft dorthin gehen.
Piña: Warum haben Frauen später im Leben mehr davon als die Männer? Wir sehen all diese Komorbiditäten wie Diabetes und Bluthochdruck. Was werden neue Diabetes-Medikamente bei Patienten mit Diabetes und HFpEF bewirken? Es wird sehr interessant sein.
Borlaug: Das ist ein großartiger Punkt. Etwa 40% von ihnen leiden an Diabetes, und eine noch höhere Zahl leidet an einem metabolischen Syndrom. Der durchschnittliche Body-Mass-Index in INDIE lag über 35 kg / m 2. Es ist wirklich eine Krankheit der Fettleibigkeit, des metabolischen Syndroms und der Bewegungsmangel. Wir müssen kreativ werden und genauer darüber nachdenken, was wir als nächstes testen können, damit sich diese Menschen besser fühlen.
Piña: Haben Sie beim Test gute Atemaustauschverhältnisse (RERs) erhalten?
Borlaug: Wir haben es getan. Das war in den Einschlusskriterien. Sie mussten in der Lage sein, eine RER> 1 zu erreichen.
Piña: Auch die Beatmungsschwelle hat sich nicht geändert?
Borlaug: Es gab keinen Unterschied im Sauerstoffverbrauch bei anaerober Schwelle. Es gab einen Trend zu einer Verbesserung der Beatmungseffizienz; Die V'E / V'CO 2 -Steigung ging etwas zurück (P = 0, 11). Angesichts der neutralen Übereinstimmung der anderen Ergebnisse ist es schwierig, zu viel hineinzulesen.
Piña: Ja, einiges davon kann nur Effizienz sein. Ich möchte Ihnen gratulieren, weil diese Studien so schwer zu machen sind. Diese Bevölkerung ist auch nicht einfach. Ich hoffe, wir werden das bald in der Literatur sehen.
Borlaug: Das hoffe ich auch. Wir arbeiten daran.
Piña: Wir werden das voll unterstützen. Vielen Dank, dass Sie sich mir heute angeschlossen haben, und vielen Dank, dass Sie sich unserem Publikum angeschlossen haben.
Borlaug: Danke.
Piña: Ich hoffe, das kommt wieder zu den Gesprächen, die wir über HFpEF geführt haben, und was es ist und was nicht. Ich denke, wir haben noch keine gute Definition. Jede Studie hat eine etwas andere Definition und umfasst unterschiedliche Patienten. Ich denke, wir erkennen, dass es sich vielleicht um eine Vielzahl verschiedener Syndrome handelt, die zu einem zusammengefasst sind.
Ich möchte Ihnen dafür danken, dass Sie heute vom ACC in Orlando zu mir gekommen sind. Ich wünsche ihnen einen wunderbaren Tag.
