2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Ileana L. Piña, MD, MPH: Hallo. Ich bin Ileana Piña vom Albert Einstein College of Medicine und dem Montefiore Medical Center in der Bronx. Ich bin hier auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) in München, an dem 32.000 Teilnehmer teilnehmen. Damit ist er einer der größten Kongresse der Welt für Kardiologie.
Mit mir ist heute ein langjähriger lieber Freund, Dr. Mandeep Mehra, der Direktor des Herz- und Gefäßzentrums am Brigham and Women's Hospital und Professor für Medizin in Harvard ist. Er kommt heute zu uns, um über COMMANDER HF zu sprechen. Willkommen, Mandeep.
Mandeep R. Mehra, MBBS: Danke, dass Sie mich haben.
Antikoagulation in HFrEF mit CAD
Piña: Es war mir ein Vergnügen. Geben Sie uns zunächst einen Überblick über COMMANDER HF.
Mehra: COMMANDER HF war eine einzigartige Studie im Bereich Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. [1] Es basiert auf der Hypothese, dass hyperkoagulierbare Zustände und die Aktivierung hyperkoagulierbarer Signalwege eine wichtige physiologische Rolle in der Naturgeschichte der Herzinsuffizienz spielen könnten. Warum das? Nun, wir haben uns an die neurohormonelle Hypothese und den Umbau gewöhnt.
Wir erfahren jetzt, dass bei Patienten mit Herzinsuffizienz beispielsweise ein Drittel von ihnen Troponin auslaufen kann und es zu Entzündungen kommt. Eine der Sentinel-Komponenten, die die Aktivierung des Gerinnungsweges, die Entzündung und die endotheliale Dysfunktion beeinflussen können, ist die Thrombinerzeugung, dh Thrombinstöße, die als Ergebnis des hyperkoagulierbaren Zustands und der Aktivierung des Weges auftreten.
Piña: Glaubst du, die Entzündung ist ein weiterer Auslöser des hyperkoagulierbaren Zustands?
Mehra: Ich denke schon. Es ist wie in Virchows Triade. Sie bekommen Kreislaufstörungen, Entzündungen und eine endotheliale Dysfunktion. Die Begründung für COMMANDER HF beruht auf der Annahme, dass das Gebiet der Prüfung von Warfarin bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion ein abgrundtiefes Versagen war. Wir konnten die Patienten nicht vollständig einschreiben, die Studien haben nicht eindeutige Signale gezeigt oder sie waren einfach nur negativ.
Piña: WARCEF [2] war eindeutig negativ, oder?
Mehra: Richtig. Diese Studien hatten einige interessante Erkenntnisse über Signale bei der Reduktion des ischämischen Schlaganfalls, waren jedoch von den Blutungskomplikationen überwältigt. Antikoagulanzien bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und reduziertem Sinusrhythmus waren ein Versagen.
Aber was ist mit oralen Antikoagulanzien (NOACs) ohne Vitamin K, die den Thrombinweg direkt hemmen? Das Konzept von COMMANDER HF basierte wirklich auf ATLAS ACS 2-TIMI 51. [3] ATLAS 2 war eine Studie bei akuten Koronarsyndromen, und einer der interessanten Befunde war, dass Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die ebenfalls eine Herzinsuffizienz hatten, eine signifikante zeigten Nutzen für den Endpunkt des kardiovaskulären Todes, des Myokardinfarkts (MI) und des Schlaganfalls.
Piña: Es ist aufregend, dieses Signal zu sehen.
Mehra: Das war es. Dieses Signal beruhte auf der niedrig dosierten Verwendung von NOACs - in diesem Fall 2, 5 mg zweimal täglich Rivaroxaban - und es war sehr interessant zu postulieren, dass Sie möglicherweise keine gerinnungshemmenden Dosen benötigen, wenn das Blutungsrisiko überfordert ist. Vielleicht können wir nur Thrombinausbrüche bei Herzinsuffizienz hemmen, und das kann genau wie bei einer neurohormonellen Therapie sein. Wir verwenden Mineralocorticoid-Antagonisten, um den neurohormonellen Weg zu antagonisieren, und nicht als Diuretikum. Deshalb versuchen wir, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) -Hemmer nicht als Hypertoniker, sondern als Neurohormonal zu verwenden.
Piña: Ja, das machen wir schon lange.
Mehra: Das war also die Begründung; Es ist eine aufregende Annahme. Wir haben COMMANDER HF als Studie entwickelt, um diese Population von Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion im Sinusrhythmus zu untersuchen, die sich kürzlich klinisch verschlechtert hatten.
Piña: Mussten sie ins Krankenhaus oder nur zu Besuch?
Mehra: Beides. Die meisten Patienten wurden nach dem Krankenhausaufenthalt aufgenommen, aber wenn Sie eine klinische Verschlechterung hatten, in der Sie sich in einer Notaufnahme befanden und Diuretika benötigten, wurden Sie [eingeschrieben]. Die Patienten in die Studie wurden innerhalb einer Woche nach Stabilisierung der Ereignisse aufgenommen.
Piña: Das ist sehr früh, wo Sie denken würden, dass das thromboembolische Risiko am höchsten ist, oder?
Mehra: Richtig. Wir haben aus medizinischen Krankheitsstudien bei venösen Thromboembolien gelernt, dass diese Patienten nicht nur ein Risiko für Thromboembolien während des Krankenhausaufenthaltes haben, sondern dass die Phase nach dem Krankenhausaufenthalt gleichermaßen, wenn nicht sogar noch anfälliger ist, da sich das Risiko für Ereignisse tatsächlich zu akkumulieren beginnt.
Wir haben [COMMANDER HF] als endgültige Studie entworfen. Dies ist eine Studie mit 5000 Patienten, die nach einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz randomisiert wurden und sich im Sinusrhythmus mit reduzierter Ejektionsfraktion befanden. Die Studie wurde placebokontrolliert und für eine chronische Phase durchgeführt. Das mediane Follow-up bei COMMANDER HF betrug etwa 21 Monate.
Das andere einzigartige an COMMANDER ist, dass es sich um eine ereignisgesteuerte Testversion handelte. Wir hatten postuliert, dass wir mindestens 1200 Ereignisse sammeln müssten, damit der Prozess endgültig ist, und wir haben dies getan. Der Prozess wurde also rechtzeitig durchgeführt. Es wurden die Patienten eingeschlossen, die wir uns vorgestellt hatten. Es wurde auch die Ansammlung ausreichender Endpunkte verfolgt.
Meistens außerhalb der USA
Piña: Wie viele Websites hatten Sie?
Mehra: Wir hatten ungefähr 40-50 Standorte. (Anmerkung des Herausgebers: Dr. Mehra hat in COMMANDER-HF 628 Standorte in 32 Ländern falsch geschrieben.)
Piña: Wo waren sie?
Mehra: Die Standorte waren auf der ganzen Welt. Tatsächlich kamen fast zwei Drittel unserer Patienten aus Osteuropa. Dies ist mittlerweile bei den meisten Studien zu Herzinsuffizienz ein Trend. Es war ziemlich schwierig, Patienten aus den USA aufzunehmen.
Piña: Wirklich? Gab es konkurrierende Versuche?
Mehra: Ich glaube nicht, dass es konkurrierende Versuche gab. Wir verstehen das nicht wirklich, aber ungefähr 64% unserer Patienten kamen aus Osteuropa. Natürlich waren wir damit ziemlich vorsichtig, denn gleich zu Beginn von COMMANDER HF erhielten wir Berichte aus Studien wie TOPCAT [4], aus denen hervorgeht, dass die Ereignisraten eine signifikante regionale Heterogenität aufweisen, und das gab uns wirklich eine Pause.
Es war sehr besorgniserregend für uns. Wir haben in der Studie tatsächlich etwas ziemlich Interessantes gemacht. Wir hatten eine frühe Versuchsänderung, in der wir die Aufnahme eines Eintrittskriteriums für natriuretische Peptide vom B-Typ (BNP) erzwungen haben.
Piña: Was war Ihr Einreisekriterium?
Mehra: Wenn Sie die Gesamtbevölkerung betrachten, lagen die bioaktiven BNP-Medianwerte bei etwa 700 pg / ml und die NT-proBNP-Werte bei etwa 2500 pg / ml. Es ist eine wirklich gut aufgebaute Population von Patienten mit Herzinsuffizienz. Tatsächlich deuten die aufgelaufenen Ereignisraten darauf hin, dass dies tatsächlich der Fall war.
Piña: Also, in 21 Monaten haben Sie die Event-Preise gesehen, nach denen Sie gesucht haben?
Mehra: Oh, absolut. In einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten haben wir 1200 Ereignisse in der Studie erfasst. Natürlich sind die Versuchsergebnisse sehr interessant. Unsere Nullhypothese wurde bewiesen und wir konnten keinen signifikanten Nutzen für den primären zusammengesetzten Endpunkt zeigen, der Tod, MI oder Schlaganfall war.
Im Gegensatz zu anderen Studien, bei denen es sich um kardiovaskulären Tod, MI oder Schlaganfall handelte, war dies der Tod aller Ursachen, MI oder Schlaganfall als primärer Endpunkt.
Piña: Sie hatten kein Komitee für klinische Ereignisse?
Mehra: Wir hatten kein Komitee für klinische Ereignisse, weil wir erwartet hatten, dass Todesfälle die vorherrschende Ergebnisvariable sein würden. Schlaganfälle sind am örtlichen Behandlungsort ziemlich leicht zu beurteilen. Man könnte über MI streiten.
Piña: Was ist mit Krankenhausaufenthalten? Hast du sie gesammelt?
Mehra: Unser sekundärer Endpunkt war die Untersuchung von Rehospitalisierungen bei Herzinsuffizienz, von allen Krankenhauseinweisungen sowie von kardiovaskulären Todesfällen und Rehospitalisierungen bei Herzinsuffizienz. Wir fanden keinen Unterschied bei Krankenhausaufenthalten. Wir fanden keinen Unterschied im primären Endpunkt oder in den Rehospitalisierungsraten.
Interessant war jedoch, dass vaskuläre Ereignisse wie Schlaganfall und MI in die richtige Richtung tendierten. Wenn der primäre Endpunkt negativ ist, ist das natürlich alles, was wir sagen können. Die Hazard Ratio für Schlaganfälle betrug jedoch 0, 66, was darauf hinweist, dass die Schlaganfälle um 34% reduziert wurden. und die Hazard Ratio für MI betrug 0, 81, was darauf hinweist, dass der MI um etwa 19% reduziert wurde.
Neutrale Prüfung
Piña: Ich bin sicher, Sie werden sich mehr und mehr mit den Daten befassen, um zu versuchen, die Patienten verschiedener Regionen zu vergleichen.
Wir müssen die Heterogenität der Herzinsuffizienzpopulationen respektieren.
Mehra: Das sind wir, und was uns ziemlich klar ist, ist, dass dieser Versuch neutral war, weil er von Todesfällen und Pumpenausfällen überwältigt wurde. In unseren Augen gibt es ein sehr klares Signal auf dem Atherothromboseweg, wo das Medikament das zu tun scheint, was von ATLAS 2 oder von COMPASS beobachtet wurde. [5]
Piña: Sind dies die Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie, die davon profitiert haben, oder konnten Sie [bestimmen, welche Patienten]?
Mehra: [In COMMANDER HF] wurden nur Patienten eingeschlossen, die mindestens ein Herzkranzgefäß mit einer Stenose von 50% oder mehr hatten. Über zwei Drittel der Patienten in der Studie hatten zuvor einen MI.
Piña: Sie hatten also eine ziemlich risikoreiche Bevölkerung?
Mehra: Ja. Dies wäre eine Patientenpopulation mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion mit koronarer Herzkrankheit. Das ist die Nuance. Und doch haben wir nicht gesehen, dass sich die Ergebnisse und die Naturgeschichte dieser Bevölkerung geändert haben.
Piña: Glauben Sie, es ist Zeit für uns in der Welt der Herzinsuffizienz, das Konzept aufzugeben, dass wir nach der Entlassung einem Risiko für thromboembolische Ereignisse ausgesetzt sind? Wir antikoagulieren keine Patienten mehr.
Mehra: Ich denke, wir müssen die Heterogenität der Herzinsuffizienzpopulationen respektieren. Ich denke, wenn wir in unserem Raum etwas aus neutralen oder negativen Versuchen gelernt haben, können Sie Herzinsuffizienz nicht als Eintopf mit Meeresfrüchten betrachten. Die Idee, dass diese Studie das Argument der Thromboprophylaxe in anderen Populationen endgültig abschließt, ist möglicherweise falsch. Was es Ihnen sagt, ist, dass es in dieser bestimmten Population keine klaren Gründe für die Verwendung gibt.
Piña: Klingt nach einer kranken Bevölkerung mit einem früheren Krankenhausaufenthalt, einem proBNP, der ziemlich hoch ist, aber man konnte immer noch keinen Unterschied feststellen.
Mehra: Wenn Sie in 21 Monaten 5000 Patienten haben und 1200 Ereignisse auftreten, von denen die meisten alle Todesfälle verursachen, ist das eine ziemlich kranke Bevölkerung. Wir haben gezeigt, dass es in dieser Population nach dem Krankenhausaufenthalt oder nach der Verschlechterung der Erkrankung mit koronarer Herzkrankheit keinen bevölkerungsweiten Nutzen gibt, den wir erzielen können.
Piña: Also müssen sie sich möglicherweise für jemanden individualisieren, der zuvor einen Schlaganfall hatte.
Mehra: Ich würde gerne einen tiefen Einblick in Schlaganfälle sehen, zum Beispiel in dieser Studie, um zu versuchen, die Risikomarker für Schlaganfälle zu verstehen.
Piña: Ihre MI-Patienten erhalten wahrscheinlich eine duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT).
Mehra: Das ist ein großartiger Punkt. Eine große Anzahl dieser Patienten erhielt DAPT, und es muss noch eine weitere Analyse durchgeführt werden. Wir haben gezeigt, dass die Ergebnisse insgesamt neutral sind.
Piña: Ich denke, Sie werden etwas aus dieser Studie lernen, wenn Sie anfangen, [die Daten] wirklich zu zerlegen.
Mehra: Das Lernen fängt gerade erst an. Ich denke, wir müssen jetzt damit beginnen, die Informationen, die wir von COMMANDER HF haben, im Kontext dessen abzustimmen, was post-hoc in COMPASS oder in ATLAS 2-TIMI 51 beobachtet wurde.
Wir müssen anfangen, Populationen zu vergleichen. Dies ist nicht das erste Mal, dass ein nützliches Medikament bei Herzinsuffizienz nicht wirkt. Statine sind ein klassisches Beispiel.
Piña: Auch hier waren mehrere Aspirin-Studien negativ. Ich möchte Ihnen für Ihre Zeit danken. Herzlichen Glückwunsch [zu Ihrer Arbeit an dieser Studie].
Ich möchte dem Publikum dafür danken, dass es heute zu uns gekommen ist. Weitere Berichte von ESC finden Sie hier. Ich wünsche ihnen einen wunderbaren Tag.
