2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Ileana L. Piña, MD, MPH: Hallo. Ich bin Ileana Piña vom Albert Einstein College für Medizin in New York und vom Montefiore Medical Center. Wir sind hier bei der American Heart Association [Scientific Sessions].
Ich bin heute sehr glücklich, Dr. Eric Velazquez bei mir zu haben, der ein großartiger Kollege, ein guter Freund ist und kürzlich Chef der Kardiologie in Yale wurde. Heute präsentierte er PIONEER. [1] Eric, danke, dass du zu uns gekommen bist. Ich war dabei, als Eugene Braunwald uns alle zusammenbrachte, weil er diese Studie machen wollte - und ihr habt es getan. Bitte erzählen Sie uns ein wenig über den Prozess und den Hintergrund.
Eric J. Velazquez, MD: Sicher. Einfach ausgedrückt ist der Hintergrund, dass der Krankenhausaufenthalt bei akuter Herzinsuffizienz der Hauptgrund für den Krankenhausaufenthalt in den USA in der Medicare-Bevölkerung ist. Und die akute dekompensierte Herzinsuffizienz hat sich in Bezug auf ihre Pflege nicht dramatisch verändert. Die Pflegestandards bleiben bei Diuretika und Vasodilatatoren zur hämodynamischen Stabilisierung entlastet. Wir haben wirklich keine richtliniengesteuerte Therapie für diese Population von akuter dekompensierter Herzinsuffizienz. Das war wirklich unser Hintergrund.
Und dann hatten wir Informationen, die von PARADIGM kamen. [2] Sacubitril / Valsartan, ein Angiotensinrezeptor-Neoprilysin-Inhibitor (ARNI), führte im Vergleich zu Enalapril, dem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) -Hemmer, zu einer Verringerung der kardiovaskulären Todesfälle und Krankenhausaufenthalte bei Herzinsuffizienz. Und das war ein Paradigmenwechselprogramm, aber sie haben bestimmte Dinge mit ihrem Design gemacht, die einige Fragen unbeantwortet ließen. Wir wollten diese Fragen angehen. Sie hatten Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz ausgeschlossen.
Piña: Es sollte also eine Studie zur chronischen Herzinsuffizienz sein?
Velazquez: Es war eine chronische Studie, und die Patienten mussten eine stabile Herzinsuffizienz-Therapie erhalten, bevor sie in die sequentiellen, einfach blinden Einlaufphasen mit den höchsten Dosen der Medikamente aufgenommen wurden. Und dann wurden sie randomisiert, sodass wir nicht viele Informationen über De-novo-Patienten mit Herzinsuffizienz im akuten Umfeld hatten - Patienten, die die hohen Dosen nicht vertragen konnten, und Patienten, die zuvor kein Renin-Angiotensin-System (RAS) erhalten hatten) Blockade. Das waren also viele Fragen, die wir zu PARADIGM hinzufügen konnten, um weitere Informationen zu erhalten, die sich auf die Patientenversorgung auswirken könnten.
Piña: Hatten Sie eine Vorstellung davon, wie viele Tage nach Beginn des Krankenhausaufenthaltes Sie mit dem Prozess beginnen würden? Ist es gegen Ende? Ist es früh
Velazquez: Wir wollten mit der Studie beginnen, sobald die Patienten stabil waren. Wir benötigten mindestens ein 24-Stunden-Fenster für die hämodynamische Stabilisierung ab dem Zeitpunkt, an dem sie der Notaufnahme vorgelegt wurden, und dann konnten sie bis zu 10 Tagen Krankenhausaufenthalt aufgenommen werden. Und wir wollten definieren - was nicht konsequent gemacht wird -, was für ein hämodynamisch stabiler Patient sein würde, bei dem wir dieses Medikament einnehmen möchten.
Piña: Hast du es definiert?
Velazquez: Ja. Wir verwendeten die Aufrechterhaltung eines systolischen Blutdrucks von 100 mm Hg oder mehr und keine Notwendigkeit für die Intensivierung von intravenösen (IV) Diuretika oder die Verwendung von IV-Vasodilatatoren in einem 6-Stunden-Fenster, bevor sie randomisiert werden konnten.
Piña: Also könnten sie immer noch IV-Diuretika bekommen, weil sie sie normalerweise immer wieder bekommen, aber innerhalb eines Fensters?
Velazquez: Sie mussten es in den letzten 6 Stunden einfach nicht intensivieren lassen. Sie durften innerhalb der letzten 24 Stunden keine IV-Inotropika gehabt haben. Das war unsere richtige oder falsche Definition der hämodynamischen Stabilisierung.
Piña: Das ist in Ordnung, solange Sie es definieren und durchsetzen.
Velazquez: Dann randomisierten wir Patienten 1: 1–440 Patienten wurden randomisiert zu Sacubitril / Valsartan und 441 zu Enalapril.
Piña: Und wie hoch war die Dosis des ARNI?
Velazquez: Wir haben mit der Dosierung mit einem systolischen Blutdrucktitrationsalgorithmus begonnen, der die niedrigste Dosis war. Es basierte auf dem Blutdruck. Wenn Ihr Blutdruck also zwischen 100 und 120 mm Hg lag, wurden Sie auf 24 mg Sacubitril mit 26 mg Valsartan oder 2, 5 mg Enalapril zweimal täglich randomisiert.
Und dann erlaubten wir basierend auf den Blutdruckschwellen, die sich während der Studie geändert hatten - wir hatten eine 1-Wochen-Schwelle, die eingehalten werden musste und danach alle zwei Wochen - eine Uptitration auf die Zieldosis, die 97/103 mg Sacubitril / Valsartan im Vergleich dazu betrug 10 mg zweimal täglich (BID) Enalapril.
Piña: Das sind im Wesentlichen 160 mg BID Valsartan.
Velazquez: Ja. Enalapril 10 mg BID war die Zieldosis. Wir haben gesehen, dass ungefähr 60% der Bevölkerung innerhalb von 8 Wochen unter Verwendung dieses Titrationsalgorithmus die Zieldosis von Enalapril und ungefähr 55% die Zieldosis von Sacubitril / Valsartan erreichten.
Wir hatten drei grundlegende Ziele des Programms. Eine bestand darin, die Sicherheit zu bewerten, die ein wichtiger sekundärer Endpunkt war. Unser primärer Endpunkt war ein Biomarker, der meiner Meinung nach als klinischer Ersatz für die Wirksamkeit anerkannt ist, nämlich NT-proBNP. Wir haben untersucht, ob sich die prozentuale Veränderung von der Grundlinie zum Mittelwert der Wochen 4 und 8 geändert hat.
Piña: Also, was war NT-proBNP? War es der Tag, an dem sie randomisiert wurden, oder war es der Tag, an dem sie ins Krankenhaus kamen?
Velazquez: Es war der Tag, an dem sie randomisiert wurden. Das Screening von NT-proBNP, das jederzeit vor der Randomisierung hätte stattfinden können und für die Registrierung erforderlich war, musste über 1600 pg / ml liegen.
Piña: Das ist bei Krankenhauspatienten mit 1600 pg / ml nicht sehr hoch.
Velazquez: Nun, um einzusteigen; Der Median, den wir tatsächlich in der Screening-Population erreichten, betrug 4800 pg / ml.
Piña: Das ist also Screening vor der Randomisierung.
Velazquez: Bei der Randomisierung war es eine verblindete Bewertung von NT-proBNP. Und wir wissen jetzt und wir berichteten, dass es ungefähr bei 2500-2800 pg / ml lag…
Piña: Mit anderen Worten, sie wurden behandelt. Offensichtlich die Diuretika - alles senkt das NT-proBNP.
Velazquez: Ja, sie wurden entlastet. Die mediane Zeit bis zur Randomisierung betrug 68 Stunden, und 25% wurden innerhalb der ersten 48 Stunden randomisiert. Es war eine stabilisierte Population mit akuter Herzinsuffizienz.
Ich erwähnte NT-proBNP als unseren primären Wirksamkeitsendpunkt. Wir haben vier wichtige Sicherheitsereignisse untersucht: symptomatische Hypertonie, Verschlechterung der Nierenfunktion, Angioödemereignisse und Hyperkaliämie. Und dann haben wir uns einige explorative klinische Ergebnisse angesehen. Wir identifizierten eine schwerwiegende klinische Zusammensetzung aus Todesfällen, Rehospitalisierung bei Herzinsuffizienz, Implantation eines linksventrikulären Hilfsmittels (LVAD) oder Auflistung für die Transplantation.
Piña: Alle Ergebnisse, die Sie kennen, können eintreten.
Velazquez: Und dann haben wir uns auch andere explorative Ergebnisse angesehen, einschließlich der Häufigkeit, mit der Medikamente nach der Entlassung gewechselt wurden. Wir zeigten, dass Enalapril in diesem Zeitraum von 8 Wochen vom Ausgangswert bis zum Mittelwert der Wochen 4 und 8 mit einer 25% igen Reduktion von NT-proBNP und Sacubitril / Valsartan mit einer 47% igen Reduktion assoziiert war. Es gab eine 29% ige relative Risikoreduktion der NT-proBNP-Senkung zugunsten von Sacubitril / Valsartan, die statistisch hoch signifikant war.
In Bezug auf die Sicherheitsendpunkte waren wir froh zu sehen, dass es auch in Bezug auf die Nierenfunktion absolut keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Studienarmen gab. Und das war konsequent. Ich finde es sehr schön zu sehen und es war beruhigend. Was wirklich aufregend war, war, dass wir in unserem explorativen klinischen Ergebnis eines ernsthaften klinischen Komposits eine Rate im Enalapril-Arm von ungefähr 16% und eine Rate im Sacubitril / Valsartan-Arm von ungefähr 9% hatten. Das war eine absolute Risikominderung von 7, 5% nach 8 Wochen, was ziemlich beeindruckend ist. Dies war mit einer relativen Risikoreduktion von 46% zugunsten von Sacubitril / Valsartan verbunden, die statistisch signifikant war.
Dann begannen wir, 12 Untergruppen zu untersuchen, die von klinischem Interesse waren. Es gibt einige, die ich gleich erwähnen werde, die wir a priori als sehr wichtig für uns identifiziert haben. Die gute Nachricht ist, dass unabhängig davon, ob Sie den primären Wirksamkeitsendpunkt, das schwerwiegende Komposit oder sogar die Sicherheitsereignisse betrachtet haben, keine statistische Heterogenität bestand. In jeder Untergruppe ging alles in die gleiche Richtung. Bei der Betrachtung der Patienten identifizierten sich 36% der eingeschriebenen Bevölkerung selbst als schwarz.
Piña: Wir brauchten wirklich Daten über Afroamerikaner.
Velazquez: In dieser Gruppe gab es keine Heterogenität in der Wirkung. Wir sahen Frauen an; keine Heterogenität in der Wirkung.
Piña: Was ist mit der Sterblichkeit passiert?
Velazquez: Bei der Sterblichkeit gab es einen Unterschied. Es gab 15 Ereignisse im Enalapril-Arm und 10 Ereignisse im Sacubitril / Valsartan-Arm. Das Komposit wurde durch eine 44% ige Reduzierung der Krankenhausaufenthalte mit Herzinsuffizienz angetrieben.
Piña: Würden Sie nicht denken, dass alles, was den Krankenhausaufenthalt verringert, auch die Sterblichkeit senken sollte, da wir wissen, dass die beiden miteinander korrelieren? Aber manchmal, wenn Sie eines reparieren, haben Sie das andere nicht repariert.
Velazquez: Ich denke, was Sie sehen wollen, ist, dass sie beides tun. Und ich denke, das ist beruhigend, besonders wenn es sich um eine kleine Studie wie diese handelt. Die anderen Untergruppen, die ich nur erwähnen werde - ein Drittel der Patienten war de novo Herzinsuffizienz. Dieser Krankenhausaufenthalt war ihre Indexdiagnose - ihre erste Diagnose überhaupt. Zwei Drittel waren akut und chronisch; Kein Unterschied in den Effekten. Die Punktschätzungen wurden angeglichen, was sehr beruhigend ist. Wenn Sie sich die Patienten ansehen, erhielten 52% aufgrund der De-novo-Herzinsuffizienzpopulation keinen ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB).
Wir können an einem anderen Tag darüber sprechen. Aber wir wussten, dass dies der Fall sein würde. Das CHAMP-Register [3] und andere Register haben uns dies gezeigt.
Piña: Eigentlich, denke ich, sehen wir in den Vereinigten Staaten eine Abnahme der Verwendung der RAS-Hemmung. Ich sehe das an unserer Stelle, richtig oder falsch.
Velazquez: Die gute Nachricht war, dass die Punktschätzungen für Personen mit oder ohne ACE-Hemmer oder ARB wieder dieselben waren. Sie waren konsequent. Die genannten Sicherheitspunkte waren in allen Segmenten konsistent.
Ein Kommentar zu den Angioödem-Ereignissen, da es zwischen den Gruppen statistisch nicht unterschiedlich war, aber ich denke, es ist erwähnenswert, dass es bei einem weißen Patienten ein Ereignis im Sacubitril / Valsartan-Arm und sechs Ereignisse im Enalapril-Arm gab schwarze Patienten. Also müssen wir das wegen der geringen Anzahl ein bisschen genauer untersuchen.
Piña: Wir wissen, dass Afroamerikaner in der Literatur eine viel größere Neigung zu Angioödemen haben.
Velazquez: Das hat uns tatsächlich überrascht. Ich denke, wir haben uns mit einiger Sorge darauf eingelassen, dass Sacubitril / Valsartan zu einer Zunahme von Angioödemereignissen führen könnte. Aber wir haben tatsächlich etwas anderes gezeigt.
Piña: Die Omapatrilat-Geschichte hat sich nicht wiederholt.
Velazquez: Wir haben eine Population untersucht, die nicht gut untersucht wurde, für die wir keine klaren Richtlinienentscheidungen bezüglich der Therapie über die Entstauung hinaus und IV-Vasodilatatoren zur hämodynamischen Stabilisierung haben.
Piña: Die meisten unserer akuten Versuche mit Vasodilatatoren, sogar Nesiritid - als Sie bei Duke waren, das Sie geführt haben - sagen Ihnen nicht, was Sie nach den ersten 48 Stunden tun sollen. [4] Es wurde einfach nicht angesprochen.
Velazquez: Als wir alles zusammenstellten, hatten wir eine 8-wöchige Testversion. Wir konnten eine 8-wöchige Studie durchführen, weil wir der Meinung waren, dass die Population, die wir nach 8 Wochen in PIONEER einsetzten, immer mehr einem PARADIGM-Patienten ähnelte. Wir hatten also nicht das Gefühl, dass wir langfristig weitermachen müssen.
Wenn wir das Gesamtpaket aus der PIONEER- und der PARADIGM-Studie zusammenfassen, haben wir der Ansicht, dass wir jetzt Daten haben, die darauf hindeuten, dass die Einleitung von Sacubitril / Valsartan im Krankenhaus sicher ist, in Bezug auf Ersatzstoffe wirksam ist und ein sehr gutes Signal zeigt der Wirksamkeit klinisch. Wir vermuten, dass sich dies als potenzieller Standard herausstellen wird.
Piña: Wurden am Ende der Studie Patienten mit Sacubitril / Valsartan behandelt?
Velazquez: Das haben wir heute Morgen oder in unserer Zeitung im New England Journal nicht vorgestellt. Da wir die Verblindung erhalten wollten, wurden alle Patienten blind auf Sacubitril / Valsartan umgestellt. Wir sind gerade dabei, diese Daten auszuwerten, um festzustellen, was zwischen 4 und 12 Wochen passiert ist, da, wie Sie wissen, ein ACE-Hemmer ausgewaschen werden muss. Wir wollten nicht alle entblinden, also beschlossen wir, in diesen Monaten des offenen Labels von Sacubitril / Valsartan zu bauen. Es ist auch sicher.
Piña: Es ist auch sicher. Herzlichen Glückwunsch zu Ihrer Präsentation. Ich bin stolz zu sagen, dass ich an dem Tag dort war, an dem alle daran gedacht haben.
Für unser Publikum erschien heute die Zeitung New England Journal; Eric Velazquez ist der erste Autor. Ich denke, wir erweitern die Wissensbasis, die wir wirklich brauchen.
Vielen Dank, Eric, dass Sie heute zu uns gekommen sind, und ich hoffe, wir bringen Sie zurück, wenn Sie herausfinden, was gegen Ende der 12 Wochen mit diesen Patienten passiert ist.
Das ist Ileana Piña. Ich melde mich von der American Heart Association in Chicago ab. Ich wünsche Ihnen einen schönen Tag und danke, dass Sie zu mir gekommen sind.
