Kardiologie 2019: Top-Studien Im Rückblick

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40

Robert A. Harrington, MD: Hallo. Dies ist Bob Harrington von der Stanford University, hier auf theheart.org und Medscape Cardiology. Es ist Zeit für unsere jährliche Überprüfung der aktuellen Themen in der klinischen Forschung, die die Herz-Kreislauf-Medizin im Jahr 2019 beeinflusst oder beeinflusst haben.

Wie in den letzten Jahren freue ich mich und fühle mich geehrt, von meinem guten Freund und Kollegen Dr. Mike Gibson unterstützt zu werden. Mike ist Professor für Medizin an der Harvard Medical School, ein interventioneller Kardiologe am Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston und Direktor des Baim Institute. Mike, danke, dass du hier bei Medscape Cardiology dabei bist.

C. Michael Gibson, MD: Immer ein Highlight des Jahres, um zurück zu sein.

Harrington: Die Leute haben sich gefragt, ob neue Dinge herauskommen, und 2019 schien das zu beweisen. Wir haben viele neue Dinge, die sich auf Strategien konzentrieren, über die wir sprechen müssen, sowie einige neue Medikamente.

Gibson: Das machen wir. Als wir auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie waren, sagte ich: "Wow, die Kardiologie ist zurück." Es ist, als wären wir wieder in den 90ern. Es ist aufregend, mit Ergebnissen von mit Spannung erwarteten Studien und einigen neuen Medikamenten.

Harrington: Es wird ein lustiges Gespräch. In diesem ersten Abschnitt werden wir über die Revaskularisierung bei der Behandlung von Koronarerkrankungen, Lipiden und Antithrombotika sprechen.

Der ISCHEMIA-Prozess

Harrington: Sicherlich war eine der am heißesten erwarteten und erwarteten Prüfungen des Jahres die ISCHEMIA-Prüfung, die Sie und ich gut kennen. Sie waren Mitglied des Data and Safety Monitoring Board (DSMB) des National Heart, Lung und Blood Institute (NHLBI), und ich war Mitglied des Exekutivkomitees der Studie. Sie hatten die interessante Perspektive, die Daten über viele Jahre hinweg zu beobachten. Warum beschreiben Sie den Versuch nicht und wir werden ihn dann diskutieren.

Gibson: Es wurde mit Spannung erwartet, aber am Ende des Tages war ich nicht allzu überrascht. Wir wussten, dass perkutane Koronarinterventionen (PCI) die Symptome verbesserten, aber in der stabilen Umgebung würde dies wahrscheinlich weder den Tod noch den Herzinfarkt verringern, und das haben wir hier gesehen. Natürlich baut dieser Versuch auf dem auf, was wir aus COURAGE im Jahr 2007 wussten. Er wurde in einer Zeit durchgeführt, in der wir größtenteils Bare-Metal-Stents hatten. Wir haben jetzt auch medikamentenfreisetzende Stents und verschiedene Pharmakotherapien. COURAGE hatte mehr als 2200 Patienten, die nach Angiographie randomisiert wurden, und fand keinen Unterschied in Bezug auf Tod oder nicht tödlichen Myokardinfarkt (MI). Die Leute sagten: "Vielleicht hat das die Ergebnisse ein wenig verzerrt." In der Studie gab es eine ganze Menge Crossover.

Wichtig ist, dass im Jahr 2014 in einer Teilstudie festgestellt wurde, dass Sie bei mehr Ischämie möglicherweise mehr Nutzen haben, und dass dies die Grundlage für die ISCHEMIA-Studie bildete, in der eine invasive Strategie mit einer optimalen medizinischen Therapie verglichen wurde. Jeder bekam eine optimale medizinische Therapie. Für das Publikum ist es wichtig zu beachten, dass es sich um eine stabile Herzerkrankung handelt, nicht um ein akutes Koronarsyndrom (ACS) oder einen ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI). Die Auswurffraktionen lagen über 35%. Die Teilnehmer mussten eine mittelschwere bis schwere Ischämie haben, die im Kernscan mehr als 10%, im Echo mehr als drei Segmente oder im MRT mehr als 12% betrug. Es ist auch sehr wichtig zu beachten, dass diese Studie Menschen mit linker Hauptkrankheit ausschloss. CT wurde verwendet, um die linke Hauptleitung zu diagnostizieren. Wenn Sie in der invasiven Gruppe waren, wurden Sie einer Angiographie unterzogen und hatten eine PCI- oder Koronararterien-Bypass-Operation (CABG), und wenn Sie in der medizinischen Therapiegruppe waren, wurden Sie nur wegen Versagens der medizinischen Therapie einer Angiographie unterzogen. Es war eine große Studie mit mehr als 5000 Patienten, die 3, 3 Jahre lang nachbeobachtet wurden.

Was mich interessierte, war die Angina-Frequenz, und ich werde darauf zurückkommen: 34% der Teilnehmer hatten keine Angina. Wenn die Revaskularisierung Angina als einzigen Vorteil reduziert, muss man sich über das Drittel der Menschen da draußen wundern, die jährlich einen nuklearen Stresstest als Screening-Test erhalten. Ist das wirklich machbar? Es gab eine ganze Menge Crossover; 28% der medizinischen Gruppe wurden katheterisiert. Das primäre Ergebnis war kardiovaskulärer Tod, MI oder Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder wiederbelebtem Herzstillstand. In einer Teekanne herrschte ein gewisser Sturm über die Änderung des primären Endpunkts. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Änderung vor Beginn der Studie im Vorgriff auf eine unerwartet niedrige Ereignisrate festgelegt wurde. Ich denke, es war völlig vernünftig, diese Änderung vorzunehmen. Das primäre Ergebnis trat bei 13, 3% der routinemäßigen invasiven Gruppe und 15, 5% der medizinischen Therapiegruppe auf, und der Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Nachdem ich über die Jahre darauf gestarrt hatte, war das interessant, Bob. Schauen Sie sich die Kaplan-Meier-Zahl aus dieser Studie an und Sie werden sehen, dass in den ersten 6 Monaten dieses ersten Jahres Schaden aufgetreten ist. Mit der invasiven Strategie stieg das Risiko in den ersten 6 Monaten um etwa 2%. Sie können sich vorstellen, wie meine Gedanken die frühen Daten und die Vorgänge in dieser frühen Phase der Studie betrachten.

Die Linien kreuzen sich nach ungefähr 2 Jahren, so dass diejenigen in der invasiven Strategiegruppe anfangen, niedrigere Ereignisse zu haben. Daher wurde gegen die Regel verstoßen, dass während der gesamten Studie proportionale oder konstante Gefahren bestehen müssen, und einige der traditionellen statistischen Techniken sind möglicherweise nicht geeignet.

Das sekundäre Ergebnis von Tod oder MI trat bei 11% der invasiven Gruppe und 13, 9% in der medizinischen Therapiegruppe auf, also nicht anders. Der Tod aller Ursachen war nahezu überlagernd. Der periprozedurale MI war bei der invasiven Strategie offensichtlich etwa 2, 9-mal höher. Andererseits war der spontane MI in der invasiven Strategie erwartungsgemäß um etwa 33% niedriger. Wenn Sie alles zusammenfügen, gleichen sich diese beiden aus und es gibt keinen Unterschied in diesen harten Ergebnissen.

Die Lebensqualität war in der Interventionsgruppe zwar besser, aber diese Verbesserung wurde bei Patienten mit täglicher, wöchentlicher oder monatlicher Angina beobachtet. Es wurde bei diesen Menschen ohne Angina nicht gesehen. Es gab wirklich keine Heterogenität im Behandlungseffekt. Es war egal, wie viel Ischämie Sie hatten; Die Ergebnisse waren ähnlich, mit sehr geringen Ereignisraten in der Studie. Die Wahrscheinlichkeit, in der Studie einen Unterschied von mehr als 10% zu sehen, lag bei einer Bayes'schen Analyse unter 10%. Daher ist es sehr unwahrscheinlich, dass wir ein Signal verpasst haben, das größer als ein relativer Nutzen von 10% war.

Wenn Sie keine Symptome haben, können wir Sie nicht weniger symptomatisch machen.

Es war nicht blind und es gab kein Scheinverfahren. Dies gilt wiederum nur für stabile Patienten; Dies gilt nicht für ACS-Patienten. Der Nutzen war bei symptomatischen Patienten ohne linke Hauptkrankheit, ohne Herzinsuffizienz. Ich denke, die Verlierer hier sind diejenigen, die viele jährliche Stresstests zur Screening-Überwachung bei asymptomatischen Patienten durchführen. Ich bin mir nicht sicher, ob dies einen klinischen Nutzen bringen wird, da der Tod oder der MI bei den harten Ergebnissen keinen Nutzen hatten und der einzige Nutzen in den Symptomen lag. Wenn Sie keine Symptome haben, können wir Sie nicht weniger symptomatisch machen.

Harrington: Sie haben es gut zusammengefasst. Ich hatte bestimmte Überzeugungen, genau wie Sie, aber jetzt haben wir Daten, die diese Beobachtungen festigen. Wenn es um einen medizinischen Eingriff oder eine medizinische Therapie geht, frage ich: "Wird mein Patient dadurch länger leben, sich besser fühlen oder unangenehme Erfahrungen wie Rehospitalisierung, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz usw. vermeiden?" Laut ISCHEMIA lautet die Antwort darauf, ob eine Revaskularisierung Ihnen hilft, länger zu leben, Nein. Die Antwort für verminderte Herzinfarkte, Rehospitalisierung usw. lautet Nein. Die Antwort für ein besseres Gefühl lautet ja. Aber Sie können sich nur besser fühlen, wenn Sie sich von Anfang an schlecht gefühlt haben, wie Sie gesagt haben. Es heißt also wirklich, dass der asymptomatische Patient auch mit einem abnormalen Stresstest medizinisch behandelt werden kann.

Ich habe auch ein paar andere Dinge mitgenommen. Es war ein ermutigendes Zeichen dafür, dass wir in der medizinischen Therapie noch einige Verbesserungen vornehmen müssen, obwohl sie bei ISCHEMIA ziemlich gut war. Ich denke, Sie haben gut gesagt, dass dies viele Fragen zur Rolle der Bildgebung aufwirft. Eine meiner Vorurteile vor dem Test war, dass Sie, wenn Sie viel Ischämie hatten oder wenn Sie eine Multivessel-Krankheit hatten, eher von einem Revaskularisierungsansatz profitierten als von einer medizinischen Therapie allein, und das scheint nicht zu stimmen. Das ändert also ein wenig, wie ich über diese Patientengruppe denke.

Wie Sie habe ich Fragen zur Rolle der Bildgebung aufgeworfen. Ich mag Stresstests aus vielen Gründen, in Bezug darauf, wie lange sie trainieren konnten, welche Herzfrequenz sie erreichten, was mit ihrem Blutdruck während des Trainings passiert ist. Dies hilft mir, die medizinische Therapie maßzuschneidern. Eine wichtige Frage ist jedoch, ob Sie bei dieser Patientengruppe eine Bildgebung benötigen, um Stresstests zu begleiten, oder ob die physiologischen Parameter ausreichen. Das ist eine wichtige Diskussion.

Denken Sie schließlich, dass Menschen eine Herz-CT benötigen, um die linke Hauptkrankheit auszuschließen oder die Diagnose einer nicht-obstruktiven Krankheit zu stellen?

Gibson: Einer der Gewinner hier war der CT. Ich habe auf Twitter eine Umfrage veröffentlicht, die interessant war. Die Menschen scheinen sich wieder der anatomischen Beurteilung mit CT zuzuwenden und sich von der funktionellen oder physiologischen Beurteilung auf der Ischämie-Seite zurückzuziehen. Das war ein interessanter Dreh- und Angelpunkt in Bezug auf die Perspektive der Menschen. Es war kein großer Unterschied, aber die anatomische Beurteilung der CT hatte Fortschritte gemacht.

Es geht nicht nur um schlechte Klempnerarbeiten. Eine Menge Ischämie wird durch die nachgeschaltete Mikrovaskulatur vermittelt.

Harrington: Es ist vielleicht kein schlechter Ansatz, Ihrem Patienten mit stabiler ischämischer Herzkrankheit zu sagen: "Lassen Sie uns eine Herz-CT durchführen, um die linke Hauptkrankheit auszuschließen, und wenn es keine linke Hauptkrankheit gibt, beginnen wir einen wirklich aggressiven Verlauf von Medizinische Therapie. Wenn Ihre Symptome verschwinden und es Ihnen gut geht, lassen Sie es uns so machen. " Wäre das vernünftig, Mike?

Gibson: Ich denke schon. Ich war schon immer ein Fan der Mikrovaskulatur, und es ist interessant zu sehen, dass diese zunehmend als eine große Rolle anerkannt wird. Es geht nicht nur um schlechte Klempnerarbeiten. Eine Menge Ischämie wird durch die nachgeschaltete Mikrovaskulatur vermittelt. Wenn ich raten müsste - und ich weiß, dass einige Studien folgen -, werden Sie ein Wiederaufleben und Interesse an der Behandlung der Mikrovaskulatur sehen, nicht der epikardialen Gefäße, insbesondere bei Frauen mit nicht-obstruktiven Erkrankungen.

Harrington: Eine vom NHLBI finanzierte parallele Teilstudie befasst sich mit der Gruppe von Patienten, die am Ende eine nicht-obstruktive Erkrankung hatten und nicht randomisiert wurden. Mehr zu dieser Gruppe kommen. Ich stimme Ihnen zu und bin froh, dass Sie es angesprochen haben.

VOLLSTÄNDIGE Revaskularisation

Harrington: Gehen wir zur KOMPLETTEN Studie. Die Frage bei STEMI war schon immer: Was machen Sie, wenn Sie den Täter öffnen und andere Krankheiten sehen? Die Richtlinien haben uns gesagt, dass Sie, wenn sie keinen kardiogenen Schock haben, nur mit dem Täter umgehen und ihn in Ruhe lassen. Verlassen Sie das Labor und behandeln Sie die anderen zu diesem Zeitpunkt oder während des Krankenhausaufenthaltes nicht. Diese Studie dreht das um, nicht wahr?

Gibson: Ich habe den Abschnitt in UpToDate darüber geschrieben, und wenn man sich CULPRIT-SHOCK ansieht, war es eigentlich eine schlechte Idee, herumzulaufen und alle Gefäße zu erweitern. Entgegen der klinischen Praxis haben sich die Dinge zu einer Kontraindikation bei der Behandlung jenseits der Arterie des Täters in der Schockeinstellung entwickelt. Es gab einige kleine, bescheidene Studien und viele Beobachtungsdaten, die besagten, dass wir die nicht schuldigen Gefäße erweitern sollten, aber sie waren sehr verwirrt. COMPLETE war eine viel größere Studie mit mehr als 4000 Patienten in 140 Zentren. Es war offen, aber die Ergebnisse wurden blind bewertet. Es gab zwei Strategien. Vollständige Revaskularisierung - selbst wenn Sie nicht glauben, dass eine Ischämie vorliegt, würden Sie eine Arterie ohne Täter revaskularisieren, wenn sie zu über 70% blockiert wäre. Bei einer intermediären Läsion im Bereich von 50% bis 60% haben Sie eine fraktionierte Flussreserve (FFR) durchgeführt, und wenn dies positiv war, haben Sie revaskularisiert. Die andere Strategie bestand darin, alles andere in Ruhe zu lassen und nur das Tätergefäß zu revaskularisieren.

Bei etwa zwei Dritteln der Patienten wurde die nicht schuldige Revaskularisation am ersten Tag während des ersten Krankenhausaufenthalts durchgeführt. Wichtig ist, dass etwa ein Drittel der Patienten nach etwa 23 Tagen zum Eingriff zurückkam. Es gab ungefähr 4% Crossover, also nicht viel. Ungefähr drei Viertel der Menschen hatten nur ein anderes Schiff behandelt. Das primäre Ergebnis des Todes aufgrund einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder eines neuen MI betrug 7, 8% in der vollständigen Revaskularisierungsgruppe und 10, 5% in der Nur-Täter-Gruppe. Das ist eine ziemlich große absolute Risikominderung von 2, 7%, sodass Sie nur etwa 30 Verfahren durchführen müssten, um eines dieser schlechten Ereignisse zu verhindern.

Interessant war, dass der Nutzen durch eine Reduzierung des neuen MI getrieben wurde, aber offensichtlich nicht im Täterschiff. In den nicht schuldigen Gebieten war es vorbei und es war spät. Es war nicht unmittelbar; es war später während der Nachsorge. Es gab keinen Unterschied im Tod. Wenn Sie sich die Zusammensetzung aus MI oder Tod und Revaskularisierung ansehen, sind es 16, 7% in der Gruppe nur für Schuldige gegenüber 8, 9% bei vollständiger Revaskularisierung. Es gab keinen Unterschied, ob Sie die vollständige Revaskularisation früh oder spät durchgeführt haben, und es gab keinen Unterschied bei Blutungen, Schlaganfall und Stentthrombose. Um ehrlich zu sein, war ich überrascht. Ich dachte, nach CULPRIT-SHOCK wäre es keine gute Idee, eine vollständige Revaskularisierung durchzuführen, aber ich glaube, ich habe meine Meinung geändert, als ich die Ergebnisse hier sah.

Harrington: Vielleicht baut dies auf dem Kommentar auf, den Sie über die ISCHEMIA-Studie und die Rückkehr der Welt zur Anatomie abgegeben haben. Anatomie scheint ziemlich wichtig zu sein. Es scheint ziemlich wichtig zu sein, die Läsionen zu behandeln, die angiographisch signifikant erschienen, da die KOMPLETTEN Ergebnisse ziemlich überzeugend aussahen.

Gibson: Ich stimme zu. Es kann nicht sein, dass wir in dieser Studie die Ischämie verbessern; Es kann sein, dass STEMI ein Marker für Plaquebruch ist. Und wenn Sie all diese anderen Läsionen überall sonst haben, besteht eindeutig das Risiko, dass mehr Plaque reißt. Vielleicht verhindern wir diesen Plaquebruch. Ich bin mir nicht sicher, ob es sich um einen ischämischen Vorteil handelt, sondern eher um eine Strategie zur Verhinderung von Plaquebrüchen, die interessanterweise spät Früchte trägt.

Harrington: Das bringt uns zurück in die Vergangenheit, oder? Vor Jahren sprach Rick Kuntz darüber, ob Sie mehr von einem Blutgefäß stentieren sollten, um spätere Ereignisse zu verhindern. Es ist interessant, dass mit verbesserten Stent- und Medizintechnologien ältere Ideen tatsächlich wieder in den Vordergrund rücken können.

Gibson: Es war Mitte bis Ende der 90er Jahre, als ich zeigte, dass wir bei Tausenden von Menschen den Abstand vom Ostium zur Läsion gemessen haben und die meisten dieser Läsionen, die sich schlecht verhielten, ziemlich proximal waren.

Harrington: Ich erinnere mich an diese Papiere.

Gibson: Das war der Grundstein für die Idee, dass wir vielleicht die Läsion passivieren und präventiv stentieren sollten. Das hat sich nie wirklich durchgesetzt, aber es ist ein interessantes Konzept.

Inclisiran und Lipide

Harrington: Gehen wir von der Revaskularisation zur präventiven Kardiologie über. Wir haben zu Beginn gesagt, dass es ein aufregendes Jahr ist, nicht nur für die Bestätigung von Strategien wie ISCHEMIA und COMPLETE, sondern auch für neue Medikamente. Lassen Sie uns zunächst über die ORION-Versuche mit Inclisiran sprechen. Es gibt eine Reihe von Versuchen, aber wir müssen sie nicht durchlaufen. Das Konzept ist interessant. Wir wissen, dass die PCSK9-Hemmung mit antikörperbasierten Strategien die klinischen Ergebnisse verbessert, aber jetzt haben wir eine völlig neue Möglichkeit, einen PCSK9-Inhibitor zu verabreichen. Du willst ein bisschen darüber reden?

Gibson: Ich würde es nicht einmal mehr die LDL-Cholesterin (LDL-C) -Hypothese nennen und ich könnte die Leute entzünden, indem ich das sage. Die Beziehung zwischen LDL-C und den Ergebnissen war wirklich in der Statintherapie verwurzelt, und die große Frage war, ob es sich nur um LDL-C handelt oder ob es darum geht, wie Sie Ihr LDL-C senken können. Wir haben von IMPROVE-IT gelernt, dass ein nicht-statiniertes Medikament wie Ezetimib auf diese Kurve fällt. Mit anderen Worten, es geht nicht um die Droge; Es geht um die LDL-C-Absenkung.

Natürlich ist eine andere Klasse von Arzneimitteln hinzugekommen, die PCSK9-Inhibitoren, die LDL-C auf andere Weise senken und zusätzlich zur aggressiven LDL-C-Senkung mit Statinen Vorteile bringen. Das ist großartig, aber die beiden Medikamente sind bisher Antikörper. Sie müssen in der Regel alle zwei Wochen oder einmal im Monat dosiert werden, daher sind viele Injektionen erforderlich. Und die Kosten waren sehr hoch - die Kosten für Waren, wenn Sie einen Antikörper haben, sind ziemlich hoch.

Inclisiran ist sehr aufregend, nicht nur, weil es ein Medikament ist, das LDL-C senkt, sondern weil es zu einer ganz neuen Klasse von Medikamenten gehört. Es handelt sich um eine auf Small Interfering RNA (siRNA) basierende Technologie. Eine Möglichkeit, darüber nachzudenken, besteht darin, dass Antikörper das gesamte überschüssige PCSK9 "aufwischen", während Inclisiran den Wasserhahn abstellt und verhindert, dass die Spüle überläuft. Es ist eine andere Art, die Menge an PCSK9 in Ihrem Körper herunter zu regulieren.

Wie weit sichern wir den Lkw in Bezug auf die Primärprävention?

Hier ist das Aufregende: Das Medikament hat eine lange biologische Halbwertszeit, und Sie können es zweimal im Jahr injizieren und laut allen Studien eine LDL-C-Senkung von etwa 55% bis 58% erzielen. Ich habe dies noch nicht veröffentlicht gesehen, aber ich habe gehört, dass Sie, wenn Sie einmal im Jahr injizieren, immer noch eine LDL-C-Senkung von 45% -48% erreichen können. Ich möchte, dass diese Nummer veröffentlicht wird. Aber Bob, es wäre erstaunlich, wenn die Leute entweder zweimal im Jahr oder einmal im Jahr kommen und diese Art der LDL-C-Senkung zusätzlich zur Statintherapie erreichen könnten. Aus Sicht der öffentlichen Gesundheit ist es erstaunlich.

Harrington: Es ist wirklich erstaunlich, und mit den jüngsten Daten, die wir bei der American Heart Association gesehen haben, sehen wir allmählich längerfristige Sicherheitsdaten, die eine der verbleibenden Fragen beim siRNA-Ansatz waren. Natürlich haben wir noch keine klinischen Ergebnisse - das ist sicherlich eine warnende Geschichte. Es ist ein anderer Mechanismus zur Hemmung von PCSK9, aber wir wissen, dass PCSK9 zu diesem Zeitpunkt ein validiertes Ziel ist. Es werden klinische Ergebnisstudien durchgeführt, und der konservative Trialist in mir sagt, wir müssen diese abwarten, aber dies könnte eine wesentliche Änderung unserer Denkweise aus Sicht der öffentlichen Gesundheit sein.

Gibson: Aus Sicherheitsgründen haben wir jetzt 3000 Patientenjahre plus Exposition. Es sieht so aus, als ob es keine Nebenwirkungen in der Leber oder andere Toxizität gibt, also ist das gut. Mein Sohn ist ein quantitativer Genomiker und neckt mich immer. "Dad, warum machst du all diese Versuche? Benutze einfach die Mendelsche Randomisierung, um deine Ziele auszuwählen." Und er hatte Recht mit diesem. Die Natur führt randomisierte Studien durch, und wenn Sie zu den Menschen gehören, die auf natürliche Weise randomisiert wurden und Gene haben, die PCSK9 über ein Leben lang, nicht über ein paar Jahre hinweg, reduzieren, haben Sie eine dramatische Verringerung des CV-Risikos.

Die nächste Frage, die mein Sohn stellte, lautete: "Ich bin in den Dreißigern. Sollte ich angesichts der lebenslangen Exposition [Risiko für eine Erkrankung der Herzkranzgefäße] Statine einnehmen? Sollte ich angesichts des lebenslangen Risikos einer Belastung der Herzkranzgefäße eine PCSK9 einnehmen?" Krankheit?" Eine der Fragen wird sein, inwieweit wir den Lkw in Bezug auf Primärprävention und nicht nur Sekundärprävention sichern.

Harrington: Das ist eine großartige Frage, und dies ist sicherlich eine Erfolgsgeschichte für die Leute, die genetisch gesteuerte Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln einsetzen. Ich bin nicht bereit, eine randomisierte klinische Studie gegen eine Mendelsche Randomisierung auszutauschen. Wir könnten eine ganze Diskussion über Unterschiede zwischen einer randomisierten klinischen Studie und der Mendelschen Randomisierung führen, aber gehen wir weiter.

Gibson: Ich werde dich mit meinem Sohn darüber streiten lassen.

Harrington: Ich streite nicht mit deinem Sohn. Er ist viel schlauer als ich es jemals sein werde. Viel schlauer als du und ich zusammen werden es jemals sein.

Gibson: Richtig.

Omega-3-Fettsäuren: REDUZIEREN-IT

Harrington: Lassen Sie uns über Triglyceride und REDUCE-IT sprechen.

Gibson: Wir haben gerade darüber gesprochen, dass es nicht um das Medikament geht, sondern um das LDL-C. Es gibt Nicht-LDL-C-Möglichkeiten, um die Ergebnisse potenziell zu verbessern. Triglyceride wurden immer als Risikofaktor identifiziert, aber wir haben nie gewusst, ob die Modifizierung von Triglyceriden die Ergebnisse wirklich verbessern würde. Eine Klasse von Medikamenten, die Triglyceride verbessern, sind die Fischöle. Es gibt verschiedene Arten von Fischöl. Die in REDUCE-IT untersuchte ist sehr spezifisch: Es handelt sich um eine hochgereinigte Form von Eicosapentaensäure (EPA), von der gezeigt wurde, dass sie Triglyceride reduziert. In dieser Studie wurde untersucht, ob das Label erweitert werden kann, um eine Verringerung der harten Ergebnisse wie Tod oder MI zu ermöglichen. Davor gab es viele andere Studien, aber sie verwendeten rezeptfreie Fischöle, einige nicht gereinigt, und mit Docosahexaensäure (DHA). Ich habe den ganzen Morgen geübt, das zu sagen, Bob.

Harrington: Gute Arbeit.

Gibson: Dieser Studie ging eine Studie an etwa 18.000 japanischen Patienten voraus, die eine Verringerung der Ereignisse um 19% zeigte. Dies war keine Studie über Vascepa (icosapent Ethyl) allein; Um eingeschrieben zu werden, mussten Sie einen Triglyceridspiegel zwischen 150 und 499 mg / dl haben und Statine einnehmen. Es war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Als Placebo wurde Mineralöl verwendet, das der Konsistenz und Farbe der EPA entsprach. Es wurden Fragen dazu aufgeworfen, auf die wir gleich zurückkommen werden. Viele Zentren auf der ganzen Welt haben teilgenommen. Nach 4, 9 Jahren Nachuntersuchung tat Vascepa, was es tun sollte - es senkte die Triglyceride um 18, 3%.

Interessant ist, dass LDL-C in der Vascepa-Gruppe um 3, 1% und in der Mineralöl-Placebo-Gruppe um 10, 2% zulegte. Die Leute sagten: "Aha, das Mineralöl hat die Absorption des Statins blockiert und deshalb hat Vascepa gewonnen." Aber am Ende des Tages ist das wahrscheinlich nicht der Fall. Vascepa senkte den vorgegebenen primären Endpunkt von 22% auf 7, 2%. Es senkte den Tod, den MI und den Schlaganfall von 14, 8% auf 11, 2% - wieder zusätzlich zu den Statinen.

Ein Kardiologe und Chef oder Vorsitzender der Medizin bei Mass General, mit dem ich im West Roxbury Veteran's Affairs Hospital zusammengearbeitet hatte, zeigte, dass diese Medikamente Arrhythmien bei Hunden reduzierten, und meiner Meinung nach war es nicht überraschend, dass über plötzlichen Tod und Herzstillstand entschieden wurde reduziert.

Überraschenderweise gab es eine etwas höhere Rate an Vorhofflimmern (AF), hauptsächlich bei Menschen, die in der Vergangenheit AF hatten (5, 3% gegenüber 3, 9%), und es gab etwas mehr Blutungen mit EPA. Dies sind die Arten von Problemen, die auf dem Etikett behandelt werden müssen. Das Beratungsgremium der Food and Drug Administration (FDA) traf sich und untersuchte das Problem des Mineralöls und den geringen Anstieg von LDL-C. Dieser Anstieg scheint nicht ausreichend zu sein, um die Reduzierung der Ereignisse um 25% zu erklären. Das Beratungsgremium empfahl, das FDA-Label mit 16 zu 0 Stimmen zu erweitern. Möglicherweise verfügen wir über ein anderes Tool.

Ich denke, dies wird ein neues Werkzeug in der Werkzeugkiste für unsere Patienten mit Hypertriglyceridämie sein.

Harrington: Sie haben es gut zusammengefasst und die wichtigsten Themen für mich bereitgestellt. Dies ist ein Bereich, in dem es viel mehr Hype und Hoffnung als endgültige Daten gab, aber jetzt haben wir eine gut konzipierte, gut durchgeführte Studie mit klaren Vorteilen für das klinische Ergebnis. Die Frage nach Mineralöl und LDL-C hatte ich sicherlich besprochen, als ich die Ergebnisse zum ersten Mal sah. Sie haben dies nicht erwähnt, aber auch C-reaktives Protein ist gestiegen.

Gibson: Sehr viel - um ungefähr 30%.

Harrington: Ja, es gab einige Entzündungsmarker, daher war die Frage, ob dies ein unfairer Test eines aktiven Placebos war, das möglicherweise schädlich für das Medikament war. Wie Sie bemerkt haben, wurden viele Analysen durchgeführt, die besagten, dass selbst ein aktives nicht inertes Placebo den Unterschied zwischen ihnen nicht erklären konnte, und der beratende Ausschuss stimmte für die Erweiterung des Etiketts. Genau; Ich denke, dies wird ein neues Werkzeug in der Werkzeugkiste für unsere Patienten mit Hypertriglyceridämie sein. Ein wichtiger Versuch von 2019.

AUGUSTUS und TWILIGHT

Harrington: Lassen Sie uns mit einem Gespräch über Antithrombotika abschließen, an dem Sie und ich in den letzten 30 Jahren viel gearbeitet haben. Ich möchte mich auf AUGUSTUS und TWILIGHT konzentrieren. Lassen Sie uns zuerst AUGUSTUS machen. Dies ist eine von vielen Studien, die durchgeführt wurden, um die optimale Kombination der antithrombotischen Therapie bei dieser Gruppe von Patienten zu verstehen, die sowohl eine duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) als auch ein Antikoagulans benötigen. Können wir eines der Thrombozytenaggregationshemmer abziehen und den Patienten dennoch einen guten antiischämischen Schutz bieten, während wir sie gleichzeitig vor dem Schlaganfallrisiko mit ihrem Vorhofflimmern schützen? Sie waren in diesem Bereich tätig, und ich denke, die Ergebnisse von AUGUSTUS stimmen sehr gut mit anderen Studien überein. Wie haben Sie AUGUSTUS interpretiert?

Gibson: Die Ergebnisse sind völlig konsistent. Es gibt ungefähr 2, 8 Millionen Möglichkeiten, all diese Medikamente zu kombinieren, und wir versuchen, diesem ganzen Wahnsinn Ordnung zu verleihen. Es sieht so aus, als ob AUGUSTUS zeigt, was alle anderen Studien zeigen, nämlich dass die Kombination eines oralen Antikoagulans (NOAC) ohne Vitamin K mit einem Thienopyridin das Blutungsrisiko - im Vergleich zu jeder Art von Dreifachtherapie - deutlich verringert. Und mit Dreifachtherapie meine ich DAPT plus ein Antikoagulans, oft Warfarin.

Wir haben jetzt Metaanalysen durchgeführt und viele verschiedene Analysen durchgeführt, bei denen alle Daten zusammengefasst wurden. Die Botschaft ist sehr konsistent: Sie erhalten eine signifikante Verringerung der Blutung. Wenn Sie sich Tod, MI und Schlaganfall ansehen, beträgt die Punktschätzung 1, 0 - es gibt keinen Unterschied, wenn Sie alle Studien in einer bivariaten Analyse zusammenfassen. Die Obergrenze dieses Konfidenzintervalls liegt bei nur 1, 13, daher sind wir zu diesem Zeitpunkt ziemlich zuversichtlich, dass kein übermäßiges Risiko für ischämische Ereignisse besteht, wenn Sie Aspirin aus diesen Studien weitgehend fallen lassen und nur mit einem Antikoagulans und einem Thienopyridin fortfahren.

Harrington: Ja, und wir haben lange mit dieser wichtigen klinischen Beobachtung gekämpft, was Sie tun? Wie können Sie die Risikostratifizierung vornehmen und sie so schnell wie möglich einer Dreifachtherapie unterziehen? Wir haben jetzt gute Beweise aus verschiedenen Studien. Hier müssen Sie die Gesamtheit der Daten betrachten. Der NOAC plus der P2Y12-Inhibitor scheint der richtige Weg zu sein.

Eine weitere Studie, die den Begriff der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie wirklich in Frage stellte, war TWILIGHT, die zu einem der großen Hits der Konferenz Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT) 2019 wurde. Du willst über TWILIGHT sprechen?

Gibson: Es ist faszinierend. Erinnerst du dich, als du und ich jünger waren, was wir früher gemacht haben? Wir haben 10 französische Hüllen für die Atherektomie eingesetzt und dann einen Stent eingesetzt. Wir würden Dextran, Heparin, Warfarin, Aspirin und Dipyridamol geben. Es war verrückt.

Harrington: Und lassen Sie die Scheide tagelang drin.

Gibson: Dann kamen STARS und Ticlopidin und Aspirin erwiesen sich als viel besser als all das bei der Verringerung von Blutungen und schienen auch sehr gute ischämische Ergebnisse zu haben. Natürlich wurde Ticlopidin durch Clopidogrel ersetzt. Es ist faszinierend für mich, weil wir in den nächsten zwei Jahrzehnten gesagt haben: "Aspirin ist eine grundlegende Therapie, aber tragen all diese neuen Dinge wie Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor zu Aspirin bei?" Und die Antwort war ja. Wir haben nie gesagt: "Nehmen wir an, die Thienopyridine sind bessere Thrombozytenaggregationshemmer, und wir werden sehen, ob Aspirin ihnen etwas hinzufügt."

Die Kardiologie ist zurück.

Schließlich haben wir das zum ersten Mal auf der kardiovaskulären Seite getan. TWILIGHT fragte: "Fügt Aspirin Ticagrelor allein etwas hinzu?" Auf diese Weise habe ich versucht, dies zu charakterisieren. Ich möchte ganz klar sagen: Ich war leitender Autor dieser Studie und wir sagen nicht, dass wir Aspirin sofort fallen lassen sollen. Diese Personen erhielten zum Zeitpunkt des Eingriffs und für 3 Monate danach Aspirin. Dies waren keine STEMI-Patienten. Sie hatten ein hohes Risiko für Blutungen und ischämische Ereignisse. Die DAPT wurde 3 Monate lang fortgesetzt und dann wurde Aspirin fallen gelassen oder fortgesetzt. Was wir gefunden haben, ist keine Überraschung. Wenn Sie Aspirin fallen lassen, das Prostaglandine hemmt und Magenerosion und Blutungen verursacht, treten weniger Blutungen auf. Wichtig ist, dass kein übermäßiges Risiko für ischämische Ereignisse bestand.

Ischämische Ereignisse waren weniger häufig als wir dachten, aber wir haben die Nicht-Minderwertigkeitskriterien für Ischämie erreicht. Das Risiko für Tod, MI oder Schlaganfall betrug in beiden Gruppen 3, 9%. Der Unterschied zwischen den Todesfällen aller Ursachen betrug 1% gegenüber 1, 3%. Es war 2, 7% für MI in beiden Gruppen und es gab keinen Unterschied in Schlaganfall oder Stentthrombose. Ich denke, das wird die Praxis verändern. Sie müssen eine Einschätzung darüber vornehmen, was für jeden Patienten individuell am besten ist, aber bei Patienten mit hohem Risiko für Blutungen und hohem Risiko für ischämische Erkrankungen bewegt dies die Nadel sicherlich in Richtung einer verkürzten Dauer der DAPT, beispielsweise für 3 Monate. Die Ergebnisse gelten wirklich für Ticagrelor, nicht für Clopidogrel oder Prasugrel, daher müssten diese unabhängig bewertet werden.

Harrington: Auch ich sah dies als potenziell praxisverändernd an, als ich die Ergebnisse bei TCT sah und dann die Zeitung las. Wir haben alle Dinge wie den DAPT-Risikorechner verwendet - wir haben das Blutungsrisiko berechnet und dann versucht, eine individuelle Entscheidung zu treffen, und das ist durchaus angemessen. Hier haben wir ein schönes Datenelement, das besagt, dass Sie bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko und hohem ischämischem Risiko das Aspirin fallen lassen und einfach die Ticagrelor-Monotherapie fortsetzen können. Dies ist ein Fortschritt und wird die Praxis ändern, wenn die Menschen auf diese Daten aufmerksam werden.

Dies war eine lustige Diskussion. Nennen wir diesen Abschnitt ein Ende. Wir müssen noch mehr kommen, also hoffen wir, dass die Leute die nächste Ausgabe im Jahr 2020 hören werden. Mein Gast war Mike Gibson von der Harvard Medical School, die Beth Israel Deaconess und das Baim Institute. Mike, vielen Dank, dass Sie 2019 zu Medscape Cardiology für Teil 1 des Best of Cardiology gekommen sind.

Gibson: Die Kardiologie ist zurück.

Bob Harrington, MD, ist Lehrstuhl für Medizin an der Stanford University und derzeitiger Präsident der American Heart Association. (Die hier geäußerten Meinungen sind seine und nicht die der AHA.) Er kümmert sich intensiv um die Generierung von Beweisen, die die klinische Praxis leiten. Er ist auch ein übertriebener Boston Red Sox-Fan.

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