2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
1. April 2010 (Towson, Maryland) - Weitere Informationen zu Todesfällen in der TRITON- Studie zum Vergleich der Thrombozytenaggregationshemmer Prasugrel (Effient, Eli Lilly / Daiichi Sankyo) und Clopidogrel (Plavix, Bristol-Myers Squibb / Sanofi-Aventis) bei ACS-Patienten sind geplant für PCI zeigen, dass Prasugrel mit entgegengesetzten Mortalitätstrends in der STEMI- und Nicht-STEMI-Population assoziiert war, eine Tatsache, die mindestens einen Beobachter beunruhigt.
Die zusätzlichen Informationen finden Sie in der vollständigen Dokumentation zu Prasugrel, die kürzlich von der US-amerikanischen FDA veröffentlicht wurde und Gegenstand eines Artikels des Thrombozytenexperten Dr. Victor Serebruany (HeartDrug Research Laboratories, Towson, MD) ist, der online am 22. März 2010 in den USA veröffentlicht wurde Zeitschrift für Kardiologie.
Serebruany, ein langjähriger Kritiker der TRITON-Studie, weist darauf hin, dass die Mortalität für Prasugrel in der Kohorte mit instabiler Angina pectoris oder Nicht-STEMI in der Studie, die 74% der TRITON-Patienten repräsentiert, in die falsche Richtung geht, während es eine frühe gibt Mortalitätsvorteil bei Patienten mit STEMI, gefolgt von einem späten Nachteil.
"Die Diskrepanz bei diesen Mortalitätstrends in Abhängigkeit vom zugrunde liegenden Typ des akuten Koronarsyndroms führt zu mehr Verwirrung bei der angemessenen Bewertung der Ergebnisse von TRITON und kann die Verwendung von Prasugrel noch weiter einschränken", schließt er.
In einem Kommentar zu diesem Thema für Herzdraht erklärte Serebruany, dass die Mortalitätsdaten von TRITON angesichts der Kontroverse um den MI-Endpunkt besonders wichtig seien. "Da die in dieser Studie verwendete Definition des MI abgefragt wurde, sind die einzigen harten Ergebnisdaten, die wir haben, die Mortalität, und die Tatsache, dass dies in der Bevölkerung, die drei Viertel der behandelten Patienten ausmacht, in die falsche Richtung geht, ist alarmierend ich ", sagte er.
Serebruany hebt auch andere Mortalitätsstatistiken hervor, die nicht im Original-TRITON-Papier enthalten sind, aber in der von der FDA zur Verfügung gestellten Dokumentation enthalten sind. Er schreibt: "Obwohl kardiovaskuläre Todesfälle leicht zugunsten von Prasugrel (133 gegenüber 150) tendierten, verwässerten ein Überschuss an Blutungstoten (21 gegenüber fünf) und vier weitere krebsbedingte Todesfälle nach Prasugrel den Mortalitätsvorteil fast vollständig. Darüber hinaus führte die endgültige FDA dazu Notizen zeigten mehr Todesfälle mit nicht identifizierten Ursachen nach Prasugrel (fünf gegen zwei) bei Patienten, die für die Nachsorge verloren gingen, ohne die primären Endpunkte zu erreichen, aber die Gesamtmortalität beeinflussten."
Er fährt fort: "Angesichts der bestehenden Black-Box-Warnung vor Blutungen in den USA, des wachsenden Krebsrisikos und des Fehlens eines erwarteten Vorteils bei später Herzinsuffizienz wird die Rechtfertigung für die Anwendung von Prasugrel bei Patienten mit UA oder NSTEMI ernsthaft in Frage gestellt."
Unterschiede bei "First Site-Reported" - und "Centrally Adjudicated" -Toten
Serebruany erklärte, dass die FDA diese zusätzlichen Mortalitätsanalysen durchgeführt habe, nachdem festgestellt worden war, dass die Sterblichkeitsrate in der Prasugrel-Gruppe in einer Sekundäranalyse auf der Grundlage der ersten vom Ort gemeldeten Ereignisse höher war als in der Primäranalyse, die sich auf zentral beurteilte Ereignisse konzentrierte.
Todesfälle als erstmalig gemeldete Site-Ereignisse in TRITON
| Gruppe | Prasugrel | Clopidogrel | Unterschied |
| UA / NSTEMI | 113 | 83 | +30 |
| STEMI | 49 | 58 | -9 |
| Kombiniert | 162 | 141 | +21 |
Laut Serebruany bleibt der Trend zu einer höheren Sterblichkeitsrate in der Nicht-STEMI-Gruppe bestehen, wenn man die Gesamtzahl der zentral beurteilten Todesfälle betrachtet. "Das Muster des Mortalitätsunterschieds war marginal, aber konsistent und begünstigte Clopidogrel im Verlauf des gesamten Versuchs", schreibt er.
Als Antwort auf diese Kommentare argumentierte Dr. Jeff Riesmeyer, leitender medizinischer Direktor bei Lilly, dass die als "vor Ort gemeldete erste Ereignisse" erfassten Todesfälle eine unvollständige Analyse seien, da die Analyse nicht alle Todesfälle beinhaltete. "Diese Analyse befasst sich nur mit Todesfällen, wenn sie das erste Ereignis waren, das gemeldet wurde. Wenn also ein Patient einen MI oder Schlaganfall hatte und dann starb, würde dies nicht als Todesfall in diese Analyse einbezogen", erklärte er.
Riesmeyer sagte, dass die Gesamtzahl der Todesfälle bei STEMI / Nicht-STEMI-Patienten in TRITON keine so großen Unterschiede aufweist, mit neun weiteren Todesfällen in der Prasugrel-Gruppe in der Nicht-STEMI-Gruppe und 18 weniger Todesfällen in der Prasugrel-Gruppe bei STEMI-Patienten. Riesmeyer sagte, diese Zahlen seien zuverlässiger, um Urteile zu fällen, da sie alle Todesfälle in den Prozess einbezogen hätten, nicht nur diejenigen, die "zuerst gemeldete Ereignisse" waren.
Totale Todesfälle im TRITON-Prozess
| Gruppe | Prasugrel | Clopidogrel | Unterschied |
| UA / NSTEMI | 130 | 121 | +9 |
| STEMI | 58 | 76 | -18 |
| Kombiniert | 188 | 197 | -9 |
Was ist mit der STEMI-Gruppe?
Laut Serebruany trat der Hinweis auf einen Mortalitätsvorteil in der STEMI-Gruppe sehr früh auf und kann auf die unangemessen verzögerte Beladung mit Clopidogrel zurückgeführt werden. "Dieser Vorteil trat sehr früh in der Studie auf und wurde stetig beibehalten, bis nach 14 Monaten Nachuntersuchung der Nutzen schnell verschwand", schreibt er.
Riesmeyer sagte gegenüber Heart Wire, dass der Trend zum Mortalitätsvorteil in der STEMI-Population während der gesamten Studie beibehalten wurde und der Ausrutscher am Ende der Studie einen Rückgang bei den Patienten in der Studie widerspiegelte. "Dies war das Ende der Studie. Die untersuchten Patientenzahlen waren plötzlich viel niedriger, da die Studie nun beendet war, so dass diese letzte Zahl nicht zuverlässig sein wird. Dies erklärt wahrscheinlich das plötzliche Verschwinden des Sterblichkeitsvorteils", sagte er.
Langsamer Start für Prasugrel Sales?
Dr. Sanjay Kaul, der ebenfalls ein Kritiker von Prasugrel war und vom FDA-Beratungsgremium in Anbetracht des Arzneimittels "nicht eingeladen" wurde, sagte, es sei schwierig zu wissen, ob diese Sterblichkeitszahlen etwas bedeuten oder nicht. da TRITON nicht nur für die Sterblichkeit angetrieben wurde.
In Serebruanys Artikel sagte Kaul: "Insgesamt stimme ich seiner Kernbotschaft zu, dass die Vorteile von Prasugrel offenbar überschätzt und die Risiken in TRITON unterschätzt werden. Dieser wichtige Punkt scheint sich in der Verwendung von Prasugrel in der klinischen Praxis zu widerspiegeln. Die meisten Kliniker Ich benutze dieses Medikament selektiv und beschränke es auf einige Wochen. Auch wenn ich nicht durch Beweise informiert bin, kann ich dieser Strategie zur Optimierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Prasugrel nicht widersprechen."
Serebruany behauptet auch, dass der Verbrauch von Prasugrel gering ist, und zitiert Wall Street-Statistiken, die darauf hinweisen, dass Prasugrel etwas mehr als 1% der neuen Thrombozytenaggregationshemmer ausmacht, wobei Clopidogrel am Rest des Marktes festhält.
Lilly sagte, es könne keine Nutzungsdaten liefern, behauptet jedoch, dass sich die Verschreibungen in den letzten Monaten beschleunigt hätten. "Daiichi Sankyo und Lilly sind weiterhin optimistisch hinsichtlich des beschleunigten Wachstums, das wir für Effient sehen, da es zu Formeln in Krankenhäusern und von Managed-Care-Organisationen hinzugefügt wird. Da diese positiven Formulierungsentscheidungen getroffen werden, sehen wir, dass Effient mehr verschrieben wird. "fügte ein Unternehmenssprecher hinzu. Weitere Informationen zum Verkauf der Ausgrabung werden zur Verfügung gestellt, wenn Lilly die Ergebnisse des ersten Quartals bekannt gibt, die am 19. April erwartet werden.
Die Ermittler der TRITON-Studie antworteten nicht auf Anfragen nach Kommentaren zu Serebruanys Analyse, bevor diese Geschichte auf theheart.org veröffentlicht wurde.
Serebruany ist als Erfinder aufgeführt und erhielt eine Entschädigung für die US-Patentanmeldung P-17232, "Verfahren zur Behandlung von Gefäßerkrankungen mit Prasugrel", die Eli Lilly & Company übertragen wurde. Er hat Mittel für Forschungsstudien mit Prasugrel und Clopidogrel erhalten. Kaul hat zuvor den Besitz von Aktien, Aktienoptionen oder Anleihen an Eli Lilly und Johnson & Johnson offengelegt und von Hoffmann-La Roche Zuschüsse für klinische Forschung erhalten. Er war Berater oder Berater für Novo Nordisk und Hoffmann-La Roche.
