2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
MAASTRICHT, Niederlande - Eine Kombination des ATP-Citrat-Lyase-Inhibitors Bempedosäure (Esperion Therapeutics) und Ezetimib (Zetia, Merck / Schering-Plough) mit fester Dosis senkt den Cholesterinspiegel von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) sogar im Vorhandensein von Statinen, schlägt eine neue Studie vor.
Die Studie umfasste mehr als 300 Patienten, von denen 65% bereits ein Statin in der maximal verträglichen Dosis einnahmen, randomisiert nach der Kombination aus Bempedosäure und Ezetimib, Bempedoesäure allein, Ezetimib allein oder Placebo.
Unabhängig von anderen lipidsenkenden Therapien senkte die Kombination mit fester Dosis die LDL-Cholesterinspiegel um signifikante 36% oder 38% im Vergleich zu Placebo, gegenüber 23% für Ezetimib allein und 17% für Bempedosäure.
Die Ergebnisse wurden hier auf dem Kongress der European Atherosclerosis Society 2019 vorgestellt.
Christie M. Ballantyne, MD, Baylor College of Medicine, Houston, die die Daten präsentierte, sagte, dass das Ausmaß der Senkung des LDL-Cholesterins mit der Kombination mit fester Dosis "darauf hindeutet, dass die Verwendung dieser Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zusätzliche Vorteile bietet."
Er stellte fest, dass die Kombination andere Lipide und Entzündungsmarker wie das hochempfindliche C-reaktive Protein (hsCRP) reduzierte und gut vertragen wurde, und sagte, dass sie "eine wirksame und bequeme orale Therapie bieten könnte, die die bestehende lipidmodifizierende Therapie ergänzt."
Die Sitzung wurde von Dr. François Mach, Leiter der Kardiologie am Universitätsklinikum Genf, und Dr. Alexandros D. Tselepis, Direktor des Atherothrombose-Forschungszentrums der Universität Ioannina, Griechenland, geleitet.
Tselepis unterstrich, dass, obwohl die aktuellen Ergebnisse ermutigend sind, die Auswirkungen der Kombination mit fester Dosis auf die klinischen Endpunkte bestimmt werden müssen.
"Im Moment denke ich, dass die Wirkungen von Bempedosäure in Bezug auf die lipidsenkenden Wirkungen sehr wichtig sind, aber sie sollten in klinische Endpunkte übersetzt werden", sagte er gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie. "Wir geben Medikamente, um Leben zu retten, also sollten wir darauf warten, aber im Moment sind die Ergebnisse sehr vielversprechend."
Mach fügte hinzu, dass, sollte sich die Sicherheit nicht als Problem herausstellen, die Kombination mit fester Dosis in der täglichen Praxis "für Patienten mit sogenannter Statin-Intoleranz" wichtig sein könnte.
"Wir sind immer mehr damit konfrontiert, insbesondere Frauen in der Primärprävention", erklärte er. "Selbst wenn Sie sie wissen lassen, dass sie eine familiäre Hypercholesterinämie haben, haben sie Angst vor Statinen, nur vor dem Wort Statine. In den Medien sind Statine überall ein Problem."
Infolgedessen sagte Mach, er könne dies als Kombination mit fester Dosis "in der Primärprävention, nur um Statine zu ersetzen" sehen, obwohl es wahrscheinlich 3 oder 4 Jahre dauern wird, bis es allgemein verfügbar sein wird.
Ballantyne begann seine Präsentation mit dem Hinweis, dass Patienten, die maximal tolerierte Statine erhalten, möglicherweise eine weitere lipidmodifizierende Therapie benötigen.
Da Bempedosäure vor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, dem Ziel von Statinen im Cholesterin-Biosyntheseweg, wirkt und Ezetimib die intestinale Cholesterinabsorption hemmt, seien ihre Wirkmechanismen komplementär zu Statinen, fügte er hinzu.
Frühere Studien haben gezeigt, dass Bempedosäure vor dem Hintergrund anderer lipidsenkender Therapien eine etwa 18% ige Senkung des LDL-Cholesterins erreicht, wenn sie maximal tolerierten Statinen zugesetzt wird.
Eine weitere Verringerung um 11% kann beobachtet werden, wenn das Arzneimittel Ezetimib zugesetzt wird, stellte Ballantyne fest.
Um die Wirkung einer Kombination aus 180 mg Bempedosäure und 10 mg Ezetimib mit fester Dosis im Rahmen einer maximal tolerierten Statintherapie zu bestimmen, führten die Forscher eine doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie durch.
Sie rekrutierten Patienten mit atherosklerotischer CVD / familiärer Hypercholesterinämie oder multiplen CVD-Risikofaktoren, alle mit erhöhten LDL-Cholesterinspiegeln, und schlossen diejenigen, die keine Statine erhielten, in die Definition von "maximal toleriert" ein.
Nach dem Screening wurden 382 Patienten im Verhältnis 2: 2: 2: 1 nach der Kombination mit fester Dosis (n = 108), Bempedosäure allein (n = 110), Ezetimib allein (n = 109) oder Placebo (n) randomisiert = 55) für 12 Wochen.
Nachdem Patienten, die die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse oder aus anderen Gründen abgebrochen hatten, ausgeschlossen wurden, ließen die Forscher 86 Patienten mit der Kombination aus fester Dosis, 88 mit Bempedosäure allein, 86 mit Ezetimib allein und 41 mit Placebo für die Wirksamkeitsanalyse behandeln.
Für die Sicherheitsanalyse stand nur ein Kombinationspatient mit fester Dosis nicht zur Verfügung.
Die Gruppen waren im Allgemeinen in Bezug auf die Ausgangsmerkmale ausgewogen, obwohl die Gruppe mit fester Dosis und Kombination mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren gegenüber 65 Jahren etwas jünger war als andere Patienten.
Darüber hinaus lag der Frauenanteil in den Behandlungsgruppen zwischen 50% und 55%, in der Placebogruppe jedoch bei 42%.
Mehr Patienten hatten eine Vorgeschichte von Diabetes in der Gruppe mit Bempedosäure allein und Ezetimib allein, bei ungefähr 50% gegenüber ungefähr 41% in der Gruppe mit fester Dosis und Placebo.
Bemerkenswerterweise gab es in allen vier Gruppen, die keine Statintherapie erhielten, einen erheblichen Anteil an Patienten, der von 31% in der Bempedosäuregruppe bis zu 38% in der Kombinationsgruppe mit fester Dosis reichte.
Ballantyne berichtete, dass alle drei Behandlungsgruppen in Woche 12 eine signifikante Verringerung des LDL-Cholesterinspiegels gegenüber dem Ausgangswert zeigten, bei 17, 2% für Bempedosäure allein, 23, 2% für Ezetimib allein und 36, 2% für die Kombination mit fester Dosis.
Bei Patienten, denen Placebo verabreicht wurde, stieg der LDL-Cholesterinspiegel während des Behandlungszeitraums um 1, 8%.
Die Forscher fanden heraus, dass die Kombination mit fester Dosis im Vergleich zu allen anderen Gruppen (P <0, 001) bei einem placebokorrigierten Unterschied zum Ausgangswert von 38, 0% eine signifikant stärkere Senkung des LDL-Cholesterinspiegels erzielte.
Die Ergebnisse zeigten auch, dass eine aktive Behandlung zu einer Abnahme der hsCRP-Spiegel führte, bei 8, 2% mit Ezetimib allein, 31, 9% mit Bempedosäure allein und 35, 1% mit der Kombination mit fester Dosis.
Bei Placebo-Patienten, bei denen in der 12-wöchigen Studie ein Anstieg der hsCRP-Spiegel um 21, 8% zu verzeichnen war, berechnete das Team, dass die Kombination mit fester Dosis mit einer signifikant stärkeren Verringerung des hsCRP gegenüber Placebo (P <0, 001) und gegenüber Ezetimib allein (P) verbunden war <0, 05).
In ähnlicher Weise war die Kombination mit fester Dosis im Vergleich zu Placebo und beiden Behandlungen allein mit einer signifikant stärkeren Verringerung der Cholesterinspiegel von Lipoprotein nicht hoher Dichte, des Gesamtcholesterinspiegels und des Apolipoprotein B verbunden.
In Bezug auf die Sicherheit waren die Raten aller behandlungsbedingten, schwerwiegenden und arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse zwischen den drei Behandlungsgruppen weitgehend vergleichbar und in der Placebogruppe erwartungsgemäß deutlich niedriger.
Der Anteil der Patienten, bei denen ein unerwünschtes Ereignis auftrat, das zum Absetzen der Behandlung führte, war bei der Kombination mit fester Dosis mit 8, 2% niedriger als bei 10, 2% für Bempedosäure allein und 11, 6% für Ezetimib allein.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse bei der Kombination mit fester Dosis waren muskelbedingte Ereignisse bei sechs (7, 1%) Patienten sowie neu auftretender oder sich verschlechternder Diabetes bei einem Patienten (4, 7%) und Nierenereignisse bei einem Patienten.
Während der Diskussion nach der Präsentation sagte Ballantyne, dass die Reaktion zwischen Patienten, die ein Statin erhielten und nicht, "ziemlich ähnlich" sei, was mit dem übereinstimmt, was in früheren Studien beobachtet wurde.
Mach fragte, ob die Kombination mit fester Dosis eines Tages mit einem Statin kombiniert werden könne, um eine einzige Pille mit allen drei Medikamenten zu erhalten.
Ballantyne sagte, dass es sicherlich getan werden könnte und "wurde angeschaut", wobei der erreichte Cholesterinspiegel "ziemlich robust" gewesen sei.
Dies ist jedoch derzeit nicht in Sicht, da die derzeitige Kombination aus zwei Wirkstoffen eine Rolle zu spielen scheint.
"Ich denke, dass dies besonders für viele unserer risikoreichen Primärprävention attraktiv wäre", sagte Ballantyne. "Es ist wirklich schwierig, einen PCSK9-Inhibitor zu bekommen, aber wir haben viele Menschen, die einen hohen Kalziumwert haben oder sich in einer Primärprävention mit hohem Risiko befinden, und sie haben Schwierigkeiten, Statine zu tolerieren.
"Es wäre also schön, etwas zu haben, das eine LDL-Reduktion von 40% ergibt. Ich denke, das könnte eine sehr schöne Nische für die Kombination mit fester Dosis sein", fügte er hinzu.
Die Studie wurde von Esperion Therapeutics finanziert. Ballantyne berichtet über Beziehungen zu Abbott Diagnostic, Akcea, Amgen, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Denis Seine, Eli Lilly, Esperion Therapeutics, Giles, Matinas BioPharma, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Regeneron, Roche Diagnostic und Sanofi-Synthelabo Gesundheit, American Heart Association und American Diabetes Association. Andere Autoren berichten ebenfalls über zahlreiche Beziehungen.
Kongress der Europäischen Atherosklerose-Gesellschaft (EAS) 2019: Zusammenfassung EAS19-1133. Präsentiert am 27. Mai 2019.
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