2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Das zunehmende Wissen über die Rolle der Nieren bei der Aufrechterhaltung einer optimalen Glukosehomöostase hat zur Entwicklung von pharmakologischen Wirkstoffen geführt, die den Natriumglukose-Co-Transporter 2 (SGLT2) im proximalen Tubulus der Niere blockieren. Der SGLT2-Transporter ist für die Reabsorption praktisch aller gefilterten Glucose verantwortlich. Die Blockade des Transporters mit SGTL2-Inhibitoren induziert eine Glykosurie von ungefähr 70–80 g / Tag und verringert HbA1c um 0, 5–0, 8%. [1] Aufgrund der glykosurischen Wirkungen und des damit einhergehenden Nettokalorienverlusts führt die SGLT2-Hemmung zu einer anhaltenden Verringerung des Körpergewichts um 2–3 kg. [2]
SGLT2-Transporter resorbieren nicht nur Glucose, sondern auch Natrium in einer 1: 1-Stöchiometrie. Dies führt zu einer erhöhten Natriumausscheidung von ~ 25 mmol / Tag. Infolge der erhöhten Natriurese und der gleichzeitigen osmotischen Diurese aufgrund von glykosurischen Effekten senken SGLT2-Inhibitoren den Blutdruck, das Plasmavolumen und erhöhen den Hämatokrit. Darüber hinaus verringert die SGLT2-Hemmung die Albuminurie um 30–40%. [3, 4] Diese kombinierten Effekte machen SGLT2-Inhibitoren zu vielversprechenden Wirkstoffen für die Behandlung von diabetischer Nierenerkrankung (DKD).
Die langfristigen Vorteile von SGLT2-Inhibitoren werden in drei großen kardiovaskulären Outcome-Studien gezeigt. [5–7] Diese Studien berichteten über eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos sowie eine starke und konsistente Verringerung des Risikos für Herzinsuffizienz. Die Studien deuteten auch auf eine Verbesserung der Nierenergebnisse hin, aber diese Effekte beruhten hauptsächlich auf Ergebnissen auf Kreatininbasis. Die Anzahl der Dialyse- oder Nierentransplantationsendpunkte war sehr gering. Dies ist nicht überraschend, da die kardiovaskulären Outcome-Studien nicht darauf ausgelegt waren, die Auswirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf die Verlangsamung des progressiven Nierenfunktionsverlusts zu testen. Sie liefern jedoch eine starke Begründung, um die Wirksamkeit und Sicherheit von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Nierenerkrankungen zu testen.
Gemäß der Kennzeichnung der in den USA und Europa registrierten SGLT2-Inhibitoren - Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin und Ertugliflozin - sollten sie aufgrund der verminderten Wirksamkeit nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden. In der Tat haben verschiedene Studien gezeigt, dass die glykämische Wirksamkeit dieser Arzneimittel bei niedrigeren Werten der glomerulären Filtrationsrate (GFR) abnimmt. [8, 9] Die Auswirkungen auf andere kardiovaskuläre Risikomarker wie Körpergewicht, Blutdruck und Albuminurie bleiben jedoch auch bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung bestehen, was darauf hindeutet, dass langfristige Vorteile für die klinischen Endpunkte bestehen bleiben Population. Diese Annahme wird durch Untergruppenanalysen aus kardiovaskulären Outcome-Studien gestützt, die zeigen, dass SGLT2-Inhibitoren das Fortschreiten von Nierenerkrankungen verlangsamen und das Risiko klinischer Endpunkte in der Untergruppe von Patienten mit einer geschätzten GFR (eGFR) zwischen 30 und 60 ml / min / 1, 73 m 2 verringern. [10, 11] Vor diesem Hintergrund wurde 2014 die Studie CREDENCE (Canagliflozin und Nierenereignisse bei Diabetes mit etablierter klinischer Bewertung der Nephropathie) konzipiert und eingeleitet. Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit des SGLT2-Inhibitors Canagliflozin 100 zu untersuchen mg / Tag bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, Makroalbuminurie und eGFR zwischen 30 und 90 ml / min / 1, 73 m 2. Die Studie wurde wegen überwältigender Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen. Obwohl die Ergebnisse noch nicht verfügbar sind, wird erwartet, dass die Studie einen neuen Meilenstein in der Behandlung von DKD darstellt und die Aussichten vieler Patienten mit DKD verbessern wird, für die in den letzten 18 Jahren keine neue Behandlungsstrategie verfügbar wurde.
Was könnte der Wirkungsmechanismus sein, der die Vorteile von SGLT2-Inhibitoren bei der Verlangsamung des Fortschreitens der DKD hervorruft? Es ist unwahrscheinlich, dass die langfristigen positiven Auswirkungen auf die Nierenfunktion durch Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle erklärt werden, da die in den meisten Studien beobachteten HbA1c-Reduktionen bescheiden waren. Darüber hinaus haben aktiv kontrollierte Studien gezeigt, dass bei gleicher Blutzuckerkontrolle der eGFR-Rückgang bei mit SGLT2-Inhibitor behandelten Patienten im Vergleich zu mit Kontrolle behandelten Patienten signifikant geringer war. [12] Andere Mechanismen wurden beschrieben, die an anderer Stelle ausführlich besprochen wurden. [13] Dazu gehören die Verbesserung der Sauerstoffversorgung der proximalen Tubuli der Niere, die Unterdrückung entzündungshemmender und antifibrotischer Signalwege sowie die Wiederherstellung der tubuloglomerulären Rückkopplung. In Bezug auf letztere wird angenommen, dass eine verminderte Natriumabgabe an die Macula densa, wie sie bei Typ-2-Diabetes aufgrund einer erhöhten SGLT2-Expression auftreten kann, zu einer Unterdrückung der tubuloglomerulären Rückkopplung führt, was zu einer afferenten Vasodilatation, einem erhöhten Nierenblutfluss und einer Hyperfiltration führt ist die erste klinische Manifestation von DKD. Eine klinische Studie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zeigte eine Verringerung des intra-glomerulären Drucks und eine akute Verringerung der GFR, was auf eine verminderte Hyperfiltration einzelner Nephrone zurückzuführen ist (Abbildung 1). [14] Ob diese Effekte auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes anwendbar sind, ist unbekannt und wird in der RED-Studie (NCT02682563) untersucht. Zumindest bei Typ-1-Diabetes bieten sie jedoch eine logische Erklärung für die tiefgreifenden Vorteile von SGLT2-Inhibitoren bei der Verhinderung des Fortschreitens einer Nierenerkrankung.
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Abbildung 1
Vorgeschlagener Mechanismus der renoprotektiven Wirkung von Natriumglucose-Co-Transporter-2-Inhibitoren: Wiederherstellung der tubulo-glomerulären Rückkopplung. SGLT2-Inhibitoren erhöhen die Natriumabgabe an die Macula densa. Die Natriumresorption in der Macula densa führt zu einer Adenosinfreisetzung, die an den Adenosin-1-Rezeptor in der afferenten Arteriole binden kann, wodurch eine afferente Vasokonstriktion und eine Abnahme der Hyperfiltration verursacht werden.
Es wird daher angenommen, dass die Wiederherstellung der tubuloglomerulären Rückkopplung ein wichtiger Mechanismus ist, um die Nierenvorteile von SGLT2-Inhibitoren zu erklären. Aufgrund dieses nicht glykämischen Mechanismus ist es verlockend zu spekulieren, ob die Verwendung dieser Wirkstoffe auf Patienten ohne Diabetes ausgedehnt werden kann. Verschiedene Nicht-DKD-Ätiologien wie durch Fettleibigkeit verursachte chronische Nierenerkrankungen, hypertensive Nephrosklerose oder fokale segmentale Glomerulosklerose sind durch Einzelnephron-Hyperfiltration und signifikante Albuminurie gekennzeichnet. Das Umkehren des Hyperfilterzustands unter diesen Bedingungen kann den fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion verlangsamen oder verhindern. Studien an übergewichtigen nicht-diabetischen Personen haben eine Senkung des Blutdrucks, des eGFR und der Harnsäure gezeigt, was darauf hindeutet, dass die pharmakodynamischen Wirkungen der SGLT2-Hemmung bei Patienten ohne Diabetes weiterhin vorhanden sind. [15] Simulationsstudien haben auch gezeigt, dass SGLT2-Inhibitoren das Fortschreiten der Nierenfunktionsabnahme bei Nicht-DKD verlangsamen, obwohl das Ausmaß des Effekts im Vergleich zu DKD etwas geringer sein kann. [16] Ob SGLT2-Inhibitoren bei Nicht-DKD wirklich wirksam sind, wird in Zukunft in zwei verschiedenen Studien beantwortet. Die laufende DAPA-CKD-Studie soll die nierenschützenden Wirkungen von Dapagliflozin bei einer gemischten Population von Patienten mit und ohne Diabetes und chronischen Nierenerkrankungen untersuchen. Ein weiterer Versuch mit einem ähnlichen Ziel, der EMPA-KIDNEY-Versuch, soll 2019 beginnen.
Werden alle Patienten von der SGLT2-Hemmung profitieren? Eine Studie, die die albuminurie-senkenden Wirkungen des SGLT2-Inhibitors Dapagliflozin untersuchte, berichtete über eine starke statistisch signifikante Reduktion der Albuminurie von 36% in der Gesamtpopulation im Vergleich zur Placebo-Behandlung. [17, 18] Die Studie zeigte jedoch auch eine große Variation der Albuminurie-Reaktion zwischen einzelnen Patienten, was darauf hinweist, dass einige Patienten eine deutliche Verringerung der Albuminurie zeigten, während andere kein hohes Risiko für Nierenerkrankungen im Endstadium hatten und hatten. Obwohl SGLT2-Inhibitoren uns in eine neue Ära der Nierenschutzmedizin geführt haben, sollte die Suche nach neuen Wirkstoffen zur weiteren Verbesserung unseres pharmakologischen Rüstzeugs fortgesetzt werden, um jeden Patienten in Zukunft vor fortschreitendem Nierenfunktionsverlust zu schützen.
