2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
CRISPR Therapeutics und Vertex Pharmaceuticals haben am 31. August bei ClinicalTrials.gov die erste klinische Studie für eine Behandlung mit CRISPR-Cas9-Gen-Editing von US-Unternehmen bei ClinicalTrials.gov aufgeführt. Die Teilnehmer sind Erwachsene mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie, und die Behandlung wird die Produktion von Fötus reaktivieren Hämoglobin.
Die Unternehmen kündigten auf der Jahrestagung der American Society of Hematology im Dezember Pläne für klinische Studien mit dem Produkt CTX001 zur Behandlung von β-Thalassämie und Sichelzellenerkrankungen (SCD) an. In präklinischen Studien hat CTX001 mehr als 90% der hämatopoetischen Stammzellen am Zielort bearbeitet, was zu klinisch relevanten Erhöhungen des fetalen Hämoglobins führte.
Am 30. Mai hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Investigational New Drug Application (IND) für die vorgeschlagene Phase-1/2-Studie für SCD klinisch eingestellt. Die β-Thalassämie-Studie beginnt an 12 Erwachsenen an einem Forschungsstandort in Regensburg mit dem Ziel, 45 Patienten zu rekrutieren. Dies ist die bei ClinicalTrials.gov aufgeführte Studie.
Die beiden Unternehmen "arbeiten derzeit mit der FDA zusammen, um die Fragen der Agentur zu einem IND zu beantworten und die Einleitung einer Phase-1/2-Studie bei Sichelzellenerkrankungen zu unterstützen. Wir geben unsere Gespräche mit der FDA erst bekannt, wenn wir eine Einigung über die FDA erzielt haben Planen Sie vorwärts ", sagte Heather Nichols, Direktorin für externe Kommunikation bei Vertex Pharmaceuticals, gegenüber Medscape Medical News.
Klinische Wartezeiten sind jedoch keine Seltenheit, da in einer Studie versucht wird, den Startschuss zu geben. Die Agentur kann Änderungen am vorgeschlagenen Protokoll oder eine Analyse der Ergebnisse beantragen oder die präklinischen Ergebnisse weiter überprüfen.
Obwohl für die Registrierung bei ClinicalTrials.gov keine behördliche Genehmigung erforderlich ist, sticht die neue Liste unter den aktuellen 19 mit dem Suchkriterium "CRISPR" hervor. Von diesen verwenden 10 aus China CRISPR zur Behandlung von Krebs. Studien der University of Pennsylvania und des NIH Clinical Center zielen ebenfalls auf Krebs ab, und eine Studie des Nationalen Gesundheitssystems für Kinder in Washington, DC, dient einem diagnostischen Test. Bei den anderen Einträgen handelt es sich nicht um CRISPR.
Ein Eintrag ist jedoch relevant: In einer Studie des National Human Genome Research Institute sollen Meinungen von Menschen mit SCD, ihren Eltern und Anbietern zur "Integration von CRISPR in die klinische Versorgung" bewertet werden.
Der neue Ansatz hinter CTX001 verändert nicht das mutierte β-Globin-Gen hinter beiden Krankheiten, sondern schaltet das fetale Hämoglobin-Gen ein. Zu diesem Zweck führt CRISPR-Cas9 kleine Deletionen in ein "Enhancer" -Gen namens BCL11A in autologen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen von Patienten ex vivo ein.
BCL11A dämpft normalerweise die fetale Hämoglobinproduktion kurz nach der Geburt und ermöglicht den Aufbau von β-Globinspiegeln. Die veränderten Zellen, die in Patienten infundiert werden, führen zu erythroiden Vorläuferzellen, die wiederum zu Erythrozyten führen, die fötales Hämoglobin enthalten.
Das fetale Hämoglobin wirkt der Sichelung von SCD entgegen oder kompensiert den Mangel an β-Globinketten bei β-Thalassämie. Der Ansatz funktioniert jedoch nicht bei Menschen, die kein β-Globin produzieren (Genotyp β o β o).
"Unser Ziel war es, den Enhancer zu brechen, anstatt die Hämoglobinmutation zu reparieren, aber auf sehr präzise Weise, die nur möglich ist, seit Gen-Editing-Technologien wie CRISPR verfügbar wurden", so Dr. Daniel Bauer, ein pädiatrischer Hämatologe / Onkologe Im Dana-Farber / Bostoner Zentrum für Kinderkrebs und Blutkrankheiten in Massachusetts heißt es in einer Pressemitteilung von Nature aus dem Jahr 2015, als die Demonstration seines Teams zum Nachweis des Prinzips in menschlichen erythroiden Vorläuferzellen in der Zeitschrift veröffentlicht wurde.
Das Wiedererwecken des fetalen Hämoglobin-Gens zur Behandlung von SCD ist keine neue Idee. Das Feld begann in den 1960er Jahren mit der Beobachtung, dass Menschen mit erblicher Persistenz von fötalem Hämoglobin (HPFH) eine normale Sauerstoffversorgung des Blutes haben.
Die Untersuchung von Hydroxyharnstoff zur Rekapitulation des HPFH-Phänotyps begann 1982 mit der FDA-Zulassung des Arzneimittels zur Behandlung von SCD bei Erwachsenen im Jahr 1998 und bei Kindern im Jahr 2017. Hydroxyharnstoff, oral täglich eingenommen, verringert die Häufigkeit schmerzhafter Krisen und die Notwendigkeit von Bluttransfusionen. Der CRISPR-basierte Ansatz würde eine mögliche einmalige Behandlung ermöglichen.
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