2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Karriere in der Biologie
Eric J. Topol, MD: Hallo. Ich bin Eric Topol, Chefredakteur von Medscape. Ich freue mich sehr, Beth Stevens vom Broad Institute im Harvard and Children's Hospital in Boston begrüßen zu dürfen. Wir werden über einige der großartigen Arbeiten sprechen, die Sie geleistet haben. Willkommen, Beth.
Beth Stevens, PhD: Danke, dass Sie mich haben.
Dr. Topol: Sie stammen aus Massachusetts und sind wieder da, wo Sie angefangen haben. Und Sie waren für Ihre Promotion in Maryland?
Dr. Stevens: Eigentlich war ich vorher mehrere Jahre als Techniker bei Doug Fields an den National Institutes of Health (NIH). Ich habe den Fehler in Wissenschaft und Neurobiologie in seinem Labor. Zu diesem Zeitpunkt war ich bereits so viele Jahre in das Labor investiert, dass ich mit meiner Promotion begann. Es hat wirklich gut geklappt - ich konnte meinen Abschluss in Maryland machen und am NIH bleiben, um meine Forschungen durchzuführen.
Dr. Topol: Das habe ich nicht bemerkt. Sie gingen dann nach Stanford. Was hast du dort gemacht?
Dr. Stevens: Als ich in Dougs Labor war, waren Gliazellen - die andere Hälfte des Gehirns - ein wirklich aufregendes neues Gebiet. Die Leute dachten nicht daran, dass Glials etwas anderes taten, als die Neuronen zu unterstützen. Ungefähr zu dieser Zeit wurde eine sehr aufregende Arbeit geleistet, die mich für das Studium von Glia interessierte. Die Arbeit, die ich mit Doug gemacht habe, befasste sich mit der Rolle von Gliazellen während der Entwicklung. Das führte mich zu Ben Barres, einem weiteren Pionier auf dem Gebiet der Glia, um meine Postdoktorandenarbeit zu erledigen. Das hat mich dazu gebracht, über Glia im Kontext von Synapsen, Konnektivität und Gehirnentwicklung auf neue Weise nachzudenken.
Dr. Topol: Alle diese Leute haben Neuronen vergrößert und Sie haben an dem anderen Raum gearbeitet - um herauszufinden, was los ist.
Sie sind ein Produkt eines Schulleiters und eines Schullehrers - Ihres Vaters bzw. Ihrer Mutter. Sie sind einen Weg gegangen, der sich sehr von ihrer Bildungswelt unterschied.
Dr. Stevens: Ich habe mich immer für Wissenschaft interessiert, aber ich dachte nicht, dass dies eine Karriereoption ist. Ich hatte keine Wissenschaftler in meiner Familie, aber zum Glück hatte ich eine Reihe von Mentoren und Lehrern, die mir die Augen für diese Möglichkeit geöffnet haben - insbesondere meinen Biologielehrer für Fortgeschrittene. Er war der Lehrer, der alles verändert hat, weil er mir klar gemacht hat, dass ich das kann - Hauptfach Biologie.
Dr. Topol: Das ist ein außergewöhnlicher Biologielehrer.
Dr. Stevens: Das war mein Abschlussjahr und hat mich dazu gebracht, über Wissenschaft und Forschung nachzudenken. Der neurowissenschaftliche Teil kam wiederum vom NIH, wo mein erster Job in einem neurowissenschaftlichen Labor bei Doug Fields war. Es zeigt, wie sich der eigene Weg ändern kann und dass Menschen und Mentoren oft entscheidend für die Gestaltung der Richtung sind, in die Sie gehen. Ich hatte das Glück, viele solcher Mentoren auf dem Weg zu haben.
Dr. Topol: Das unterstreicht, wie wichtig es für jeden von uns ist, als Mentor zu fungieren und zu versuchen, andere zu inspirieren.
Mäuse, Mikroglia und eine bedeutsame Entdeckung
Dr. Topol: Ich werde schnell vorspulen. Du hast an Glia gearbeitet. Sie haben eine erstaunliche Entdeckung gemacht; Tatsächlich wurde in der New York Times im Januar 2016 [1] über die Schizophrenie und das Immunsystem berichtet. Erzählen Sie uns die Hintergrundgeschichte dieser Entdeckung.
Dr. Stevens: Es ist eine aufregende Hintergrundgeschichte. Es begann, als ich Post-Doc war. Ich interessierte mich für die Rolle von Glia bei der Entwicklung und Verkabelung des Gehirns. Zu dieser Zeit befasste sich Ben Barres mit der Rolle von Glia in diesem Zusammenhang. Zentral haben wir durch ein unvoreingenommenes Screening unerwartet eine Rolle für diese Immunmoleküle (Komplement genannt) beim Beschneiden (oder Eliminieren) von Synapsen identifiziert, was ein normaler Entwicklungsprozess ist. Es ist sehr wichtig für die Verkabelung des Gehirns.
Damals, im Jahr 2005, war dies überraschend, da wir normalerweise nicht daran gedacht haben, dass sich Immunmoleküle im Gehirn befinden. Wir haben an Immunmoleküle gedacht, wenn jemand eine Infektion hatte oder wenn die Blut-Hirn-Schranke durchbrochen wurde. Wir entdeckten, dass eine Reihe dieser Moleküle, die traditionell mit dem Komplementsystem assoziiert waren, tatsächlich in Neuronen und in gesunden Gliazellen im normalen Gehirn exprimiert wurden. Wir haben dann festgestellt, dass sie eine Rolle bei diesem Schnittprozess spielen.
Dies war eine perfekte Möglichkeit, ein Labor zu eröffnen, da mechanistisch nichts bekannt war. In den ersten 5 Jahren haben wir versucht, uns mit Mausmodellen damit auseinanderzusetzen, und wir haben darüber nachgedacht, wie dies funktionieren könnte. Dies führte zu unserer Entdeckung, dass hier eine andere Art von Immunzelle, genannt "Mikroglia", im Spiel war. Als Glia-Biologe habe ich Mikroglia völlig ignoriert, weil sie Immunzellen sind und nicht wirklich im Gehirn geboren wurden. Neurobiologen haben im Kontext des gesunden Gehirns nicht an sie gedacht.
Wir haben diese beiden Ideen zusammengefügt und festgestellt, dass die Mikroglia tatsächlich Teil des Schnittprozesses sind. Ein Großteil der Arbeit, die wir in den letzten 8 Jahren geleistet haben, hat sich nur damit beschäftigt, zu verstehen, wie dieser Immunweg an etwas so Wichtigem wie dem Beschneiden beteiligt ist.
In der Zwischenzeit entdeckten Steve McCarroll, der die Genetik unserer Schizophrenie-Arbeit leitete, und sein Student Aswin Sekar sowie sein Labor und seine Kollegen am Broad einige Genetiken, die auf denselben Weg hinwiesen, auf dem wir all die Jahre studiert hatten eine Maus.
Eine Konvergenz der Ideen beim Kaffee
Dr. Topol: Sie hatten kein Übersprechen?
Dr. Stevens: Nein. Natürlich kannte ich Steves Arbeit, aber wir waren nicht in den gleichen Kreisen. Er ist ein menschlicher Genetiker; Er ist in der Genetikabteilung auf der anderen Straßenseite, nicht weit entfernt, und zu der Zeit war ich nicht so sehr am Broad beteiligt. Wir haben eines Tages Kaffee getrunken und er sagte: "Ich habe einige interessante, aber sehr vorläufige Ergebnisse." Er wusste, dass ich im Zusammenhang mit dem Beschneiden an Komplementen arbeitete. Wir haben einige sehr spannende Diskussionen geführt. Dies führte dazu, dass unsere Labore gemeinsame Labortreffen abhielten und dann Michael Carroll hinzuzog, einen Immunologen, der seine gesamte Karriere damit verbracht hat, Komplemente im Kontext der Immunität und des Immunsystems zu studieren.
Die drei Labore konvergierten regelmäßig. Das war ungefähr zu der Zeit, als das Papier der Komplementkomponente 4 (C4) [2] zusammenkam. Die Genetik davon war bereits erstaunlich, schön und wichtig, aber gemeinsam begannen wir über die biologische Bedeutung nachzudenken und darüber, ob die C4-Genetik auch mit dem von uns untersuchten Schnittprozess in Verbindung gebracht werden könnte. Die einzige Möglichkeit, dies in Angriff zu nehmen, bestand darin, dieses intradisziplinäre Team zusammenzubringen, was sehr aufregend war.
Das ist so außergewöhnlich - die Idee, dass man Immunologie, Neurobiologie und Humangenetik zusammenbringen und eine so bedeutsame Entdeckung machen kann.
Dr. Topol: Das ist so außergewöhnlich - die Idee, dass Sie Immunologie, Neurobiologie und Humangenetik zusammenbringen und eine so bedeutsame Entdeckung machen können - ein wahrer mechanistischer Durchbruch. Es ist fantastisch.
Dr. Stevens: Es gibt ein bisschen Zufall in dem Sinne, dass wir alle zusammen waren. Damit Ereignisse so ablaufen konnten, mussten wir alle buchstäblich einen Block voneinander entfernt sein. Natürlich spielten die Studenten eine wichtige Rolle. Sie begannen in den verschiedenen Labors zusammenzuarbeiten und dann begannen Funken zu fliegen. Ehrlich gesagt machen wir das deshalb. Es ist so aufregend. Wir stehen erst am Anfang, um wirklich zu verstehen, wie es funktioniert, aber wir sind jetzt gut positioniert, um einige Fortschritte zu erzielen.
Schizophrenie: Nur der Anfang?
Dr. Topol: Sie stehen auf etwas, das außerordentlich wichtig ist, nämlich das Immunsystem bei neurologischen Erkrankungen. Es könnte weit über die Schizophrenie-Geschichte hinausgehen, an der Sie gearbeitet haben, und ich bin sicher, dass Sie an anderen Bereichen arbeiten. Es wurde kürzlich gezeigt, dass Alzheimer am Immunsystem beteiligt ist. Wir wussten nicht einmal, dass es ein Immunsystem im Gehirn gibt, und jetzt scheint es irgendwie mit vielen Krankheiten verbunden zu sein. Möchten Sie kommentieren, wohin dies Ihrer Meinung nach geht, dass es sich nicht nur um einen Bereich handelt?
Dr. Stevens: Das ist es, worüber ich mich am meisten freue, weil ich nicht denke, dass es eine Krankheit ist. Was an der Schizophrenie-Arbeit wirklich aufregend ist, ist, dass die Genetik auf den gleichen Weg weist. Wir waren auch begeistert von der Möglichkeit, dass dieser Weg bei der Alzheimer-Krankheit relevant sein könnte, da das Kennzeichen so vieler neurologischer Störungen - einschließlich der neurodegenerativen Erkrankungen des gealterten Gehirns - der Verlust von Synapsen, die Verbindungen zwischen Neuronen, ist. Tatsächlich ist dies das stärkste Korrelat des kognitiven Rückgangs bei Alzheimer. Mehr als Plaques und Verwicklungen in der Pathologie ist es der synaptische Verlust, der vermutlich Jahre bevor Sie anfangen, die Symptome zu bekommen, auftritt. Das wurde auch in Tiermodellen gezeigt.
Im selben Jahr, in dem wir mit dem Labor begonnen haben, haben wir die Chance genutzt und die Hypothese aufgestellt, dass derselbe Weg, den wir in der Entwicklung untersucht haben, im erwachsenen Gehirn abweichend reaktiviert werden könnte, um den Synapsenverlust zu vermitteln. Dies war nur eine Idee, die aus meiner Arbeit als Post-Doc hervorgegangen ist, und wir haben in den frühen Tagen damit begonnen, daran zu arbeiten. Wir haben jetzt Beweise dafür, dass tatsächlich derselbe Weg, der während der Entwicklung gut ist, in gefährdeten Hirnregionen wie dem Hippocampus, einem Bereich, der am Gedächtnis beteiligt ist, abweichend eingeschaltet wird. Dies führt zumindest in Tiermodellen zu einem frühen Synapsenverlust.
Was jetzt noch aufregender ist, ist die Genetik. Wenn Sie sich die aufkommenden genetischen Daten der Alzheimer-Krankheit ansehen, ist fast die Hälfte der Gene immun- oder mikrogliabezogen.
Dr. Topol: Es ist unglaublich.
Dr. Stevens: Was wiederum darauf hinweist, dass diese Zellen nicht nur stromabwärts liegen; Sie leisten tatsächlich einen wichtigen Beitrag und sind kausal miteinander verbunden. Der nächste große Schritt besteht darin, herauszufinden, ob dies mit dem Beschneiden von Alzheimer-Patienten zusammenhängt - diese Ideen zusammenzustellen. Wir glauben, dass dies ein häufiger Mechanismus sein könnte, der Synapsen bei einer Vielzahl von Krankheiten anfällig macht.
Dr. Topol: Wir erwarten dies in Zukunft von Ihnen. Es ist so aufregend, weil es enttäuschend war, keinen Durchbruch bei Alzheimer zu haben, aber vielleicht liegt das daran, dass wir es nicht gut genug verstanden haben. Die Arbeit, die Sie, Ihre Kollegen und Ihre Mitarbeiter leisten, ist fantastisch. Wir hoffen, dass Sie mit voller Kraft gehen. Danke, Beth.
Dr. Stevens: Danke, dass Sie mich haben. Es war wunderbar.
Dr. Topol: Es war eine lustige Diskussion. Ich würde gerne noch einige Stunden mit Ihnen sprechen. Ich möchte allen in der s sie sich mit Beth Stevens auf dieses Einzelgespräch eingestellt haben. Vielen Dank.
