2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Dieses Transkript wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit bearbeitet.
H. Jack West, MD: Hallo. Ich bin Dr. Jack West, Associate Clinical Professor und Executive Director für Employer Services am City of Hope Comprehensive Cancer Center in Duarte, Kalifornien. Willkommen bei Medscape Oncology Insights. Zu mir gesellen sich heute die Thoraxonkologie-Experten Charu Aggarwal, der Assistenzprofessor für Lungenkrebs-Exzellenz von Leslye M. Heisler an der University of Pennsylvania; und Sandip Patel, Associate Professor an der University of California in San Diego. Vielen Dank, dass Sie hier sind.
Sandip P. Patel, MD: Schön, hier zu sein. Danke, dass Sie uns haben.
Überlebenssteigerungen bei fortgeschrittenem NSCLC
West: Heute werden wir über einige der neuen Lungenkrebsdaten sprechen, die hier vorgestellt werden [auf dem Treffen der American Society of Clinical Oncology]. Eines der interessantesten Dinge, die ich sagen würde, sind eigentlich keine neuen Daten, sondern die Wiederholung einer älteren Studie. Dr. Eddie Garon von der University of California in Los Angeles berichtete über mehr als 500 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), von denen die meisten zuvor behandelt wurden und die Pembrolizumab in einer sehr erweiterten Phase-1-Studie erhielten. [1] Wir sahen bei diesen Patienten ein 5-Jahres-Überleben, das bei Patienten mit hohem PD-L1 etwa 30% und insgesamt etwa 25% betrug. Ich denke, dies ist auf allen Ebenen bemerkenswert. Eine davon ist, dass wir sogar über das 5-Jahres-Überleben im fortgeschrittenen NSCLC sprechen, als wir vor einigen Jahren nicht einmal konsequent über das 2-Jahres-Überleben berichteten. Jetzt haben wir sogar eine relativ nicht ausgewählte Bevölkerung, die ein realistisches Potenzial für Jahre und Jahre haben kann. In einer ausgewählten Population, die wir basierend auf PD-L1 verfeinern, nähert sie sich natürlich 1 zu 3. Was waren Ihre Eindrücke davon?
Charu Aggarwal, MD: Wir waren einer der Teilnehmer an der Studie, und dies war tatsächlich eine der ersten Studien, die ich als frisch geprägter Teilnehmer begonnen habe. Ich bin froh zu sagen, dass einige der Patienten, die ich zum ersten Mal in meiner Klinik getroffen habe, später an dieser Studie teilgenommen haben. Es gab Patienten mit Hirnmetastasen und Patienten, die innerhalb der nächsten ein oder zwei Jahre sterben sollten, und sie leben noch in der Nachsorge. Es geht vom einstelligen 5-Jahres-Überleben bei NSCLC bei diesen Patienten ohne umsetzbare Mutationen bis zu einem Punkt, an dem wir ein Viertel dieser Patienten 5 Jahre und länger am Leben sehen. Es ist atemberaubend und umwerfend. Ich bin einfach so beeindruckt, wie weit wir gekommen sind. Wir können unseren Patienten jetzt fest sagen: "Hier ist ein sehr praktikabler Behandlungsansatz für Sie und Sie [können] lange leben."
West: Wir haben so viele Fortschritte in engen Teilmengen erzielt, oft mit einigen der gleichen Funktionen. Wenn Sie ein Nichtraucher mit einem Adenokarzinom sind, gibt es viele Ziele und viele gezielte Therapien. Besonders bemerkenswert an den Pembrolizumab-Daten ist jedoch, dass es sich um eine Gruppe von Menschen handelt, denen wir vorher wirklich nicht viel zu bieten hatten. Wir haben endlich etwas Sinnvolles, über das wir mit ihnen sprechen, ihnen anbieten und ihnen Hoffnung geben können. Sandip, können wir realistisch über geheilte Patienten sprechen oder darüber nachdenken? Und was war Ihre Praxis in Bezug darauf, die Leute darüber auf dem Laufenden zu halten oder nicht? Ist dies in Ihren Augen etwas Unterdrückendes, das Sie in Längsrichtung anwenden müssen, oder können wir möglicherweise das Immunsystem nutzen, um die letzte Krebszelle auszurotten und danach zu überwachen?
Patel: Es ist absolut eine Schlüsselfrage, weil diese Patienten sehr lange leben werden. Eines der wichtigsten Merkmale der Blockade von Immun-Checkpoints ist, dass Ihr eigenes Immunsystem den Krebs herausgefunden hat. Sie müssen die Uhr zurücksetzen, indem Sie diesen Immun-Checkpoint-Blockaden wie Pembrolizumab verabreichen. Ich denke, einige dieser Patienten sind möglicherweise geheilt und befinden sich außerhalb der Therapie und befinden sich in Remission. In meiner Praxis hängt es von der Inzidenz immunbedingter unerwünschter Ereignisse (IRAEs) ab, den Autoimmun-Nebenwirkungen, die wir durch die Immuntherapie erhalten.
Ein kürzlich veröffentlichtes Papier von Rich Pazdurs Gruppe bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration [2] zeigte, dass es sich um ein zweischneidiges Schwert handelt. Manchmal haben die Patienten mit den meisten Elite-Reaktionen häufig die höchste IRAE-Rate. Bei Patienten, die Schwierigkeiten mit einigen der chronischeren IRAEs haben, werde ich versuchen, sie so sicher wie möglich auf 2 Jahre zu bringen. Vielleicht mache ich einen PET-Scan und versuche, etwas von dem, was wir gelernt haben, in die oligokonsolidative Umgebung mit stereotaktischer Körperstrahlungstherapie (SBRT) einzubeziehen. Häufig weisen diese ansprechenden Patienten einige Läsionen auf und sind möglicherweise für Gomez / Palma-Ansätze geeignet [3, 4] und haben ein behandlungsfreies Intervall, das idealerweise für den Rest ihres Lebens gilt. Das ist das Versprechen der Immuntherapie. Diese Medikamente sind technisch gesehen Prodrugs; Das eigentliche Medikament ist die T-Zelle in Ihrem Körper. Die bleiben bei dir und wir müssen nur sicherstellen, dass sie nicht wieder einschlafen. Wie man diese Dauer personalisiert, ist eine ständige Frage. Ich denke, wir haben hier einige Heilmittel, und es ist großartig, die 5-Jahres-Daten zu sehen. Vielleicht haben wir in 5 Jahren die 10-Jahres-Daten.
West: Die Tatsache, dass wir sogar fragen, ob wir heilen oder nicht, ist eine großartige Frage.
Aggarwal: Eddie Garon hat es gestern wunderbar ausgedrückt, als ihm diese Frage gestellt wurde und er sagte: "Wir wissen es nicht." Ich würde gerne sagen, dass diese Patienten geheilt sind, aber sie sind möglicherweise geheilt. Wie Sie sagten, müssen wir auf die 10-Jahres-Daten warten. Vor fünf Jahren konnten wir nicht einmal sagen, dass wir mit diesen metastasierten NSCLC-Studien 10-Jahres-Überlebensdaten sehen wollten. Das sind sehr aufregende Zeiten.
EGFR-Mutation
West: Wenden wir uns Patienten mit Fahrermutationen zu. Wir haben einige neue Fortschritte in der Mutationsgruppe des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) erzielt, der größten Gruppe, die wir seit mehr als einem Jahrzehnt untersuchen. Viele von uns haben ihren Ansatz in Bezug auf Osimertinib der ersten Wahl konsolidiert, aber einige legitime Studien stellen dieses Konzept in Frage. In der RELAY-Studie [5] aus Japan wurden Patienten mit einer aktivierenden EGFR-Mutation untersucht, die Erlotinib der ersten Wahl mit oder ohne Ramucirumab erhielten. Es gab nicht nur eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des scheinbaren Potenzials für einen Gesamtüberlebensvorteil (OS), sondern es ging auch nicht mit einer unerschwinglichen Toxizität einher, und Sie haben das Potenzial bewahrt, Osimertinib zumindest in der EU zu verfolgen Untergruppe mit einer T790m-Mutation nach und Chemotherapie. Das mediane PFS betrug etwas mehr als 19 Monate (was sich im gleichen Bereich wie Osimertinib befindet), dies war jedoch bei Patienten ohne Hirnmetastasen der Fall, sodass es sich nicht um genau dieselbe Population handelte. Hat dieses Konzept, einen aggressiveren Ansatz in der First-Line-Situation zu verfolgen und das Potenzial für weitere Optionen auf der ganzen Linie zu erhalten, heutzutage einen Reiz für Sie oder sind Sie immer noch weitgehend auf Osimertinib eingestellt?
Sie bekommen nie eine zweite Chance, einen ersten Eindruck gegen aggressiven Krebs zu hinterlassen.
Aggarwal: Das mediane PFS ist insofern ermutigend, als es in etwas mehr als 19 Monaten auftrat, aber dies waren Patienten, die bei der Präsentation keine Hirnmetastasen hatten. Die FLAURA-Studie [6] umfasste tatsächlich Patienten mit Hirnmetastasen. Die Frage, ob wir mit einem solchen Ansatz anfangen sollten, bringt uns zunächst zu Gesprächen von vor zwei bis drei Jahren zurück, als wir uns fragten, ob wir mit Erlotinib beginnen und dann mit Osimertinib beginnen sollten. Wir haben darauf gewartet, dass die FLAURA-Daten die Mathematik des PFS zusammenfassen und sehen, was besser wäre. Aber Osimertinib hat es wirklich aus dem Wasser geblasen. Wir haben eine signifikante Verbesserung des PFS festgestellt. Wir haben Aktivität im Gehirn gesehen. Wir haben Verträglichkeit gesehen. Es hat an allen Fronten gewonnen. Ich bin fest davon überzeugt, dass die Antiangiogenese einen Platz hat. Ich weiß nur nicht, ob wir bereit sind, ein intravenöses Medikament bei Patienten einzuführen, bei denen wir sonst mit einem sehr gut verträglichen oralen Medikament davonkommen könnten. Am Memorial Sloan Kettering wird derzeit eine Studie über Osimertinib mit Bevacizumab durchgeführt. Das interessiert mich sehr, weil ich glaube, dass Osimertinib besser in das Gehirn eindringt.
West: ECOG macht auch damit einen Versuch.
Aggarwal: Es sind ermutigende Daten, aber ich bin mir nicht sicher, ob dies unseren Pflegestandard noch ändern wird.
Kombinationstherapie
West: Ich würde nicht so sehr sagen, dass es so viel wird oder sollte, wie wir zurücktreten und anerkennen sollten, dass es andere Ansätze gibt, die legitime Überlegungen sind. Außerdem müssen wir schließlich über mehrere Linien und Jahre hinweg über die gesamte Längsschnittstrategie nachdenken, da wir noch nicht wissen, wie die Patienten Post-Osimertinib anwenden werden. Nach meiner begrenzten Erfahrung sind glücklicherweise viele der Patienten, die damit begonnen haben, immer noch damit beschäftigt, aber es kann eine Herausforderung sein, und Patienten können dies in den folgenden Jahren möglicherweise nicht gut tun. Es ist eine komplexe Frage. Sandip, sehen Sie einen möglichen Ort dafür? Wie wichtig ist die Kontrolle des Zentralnervensystems (ZNS)?
Patel: Man bekommt nie eine zweite Chance, einen ersten Eindruck gegen aggressiven Krebs zu hinterlassen. Wenn Sie sich all diese Studien ansehen, in denen es sorgfältig ausgewählte Patienten gibt, die besser geeignet sind als die Allgemeinbevölkerung, liegt die Crossover-Rate zwischen 60% und 70%, und diese wurden mit wirksamen zielgerichteten Therapien durchgeführt. Meine allgemeine Tendenz ist, dass Sie Ihre besten Therapien im Voraus anwenden möchten, und ich glaube, dass Osimertinib die beste Therapie im Voraus im EGFR-Bereich ist. Aber wenn Sie diese Prämisse der Verwendung der besten Therapie im Voraus annehmen können, was ist die beste therapeutische Kombination, um sicherzustellen, dass [wir behandeln] jene Klone, die möglicherweise nicht auf eine EGFR-Blockade ansprechen? Ist das mit einem Angiogenese-Inhibitor plus Osimertinib? Ist das mit Chemotherapie plus Osimertinib? Dies sind die Arten von Studien, die wir im feuerfesten Umfeld oder in Asien im Vorfeld mit einigen der Inhibitoren der ersten Generation gesehen haben. Es ist ähnlich wie bei der Immuntherapie. Wir haben in der Regel eine von Biomarkern ausgewählte Anti-PD-1-Monotherapie durchgeführt, und dann haben KEYNOTE-189 [7] und KEYNOTE-407 [8] wirklich gezeigt, dass Sie durch Chemotherapie plus Immuntherapie möglicherweise das Beste aus beiden Welten haben können. Was genau die beste Kombination mit Osimertinib in der Frontline-Einstellung sein kann, bleibt abzuwarten.
West: In diesem Jahr hatten wir eine Studie von Dr. Noronha und Kollegen [9] aus Indien, in der Gefitinib mit oder ohne Carboplatin und Pemetrexed in der First-Line-Umgebung für Patienten mit einer EGFR-Mutation untersucht wurde. Sie waren in einigen Punkten etwas liberaler: Sie hatten einige Patienten mit den weniger häufigen nichtkanonischen EGFR-Mutationen und sie hatten etwa 20% der Patienten mit einem Leistungsstatus von 2. Die Ergebnisse in beiden Gruppen waren etwas weniger günstig als Wir könnten erwarten, aber diese Studie zeigte die gleichen Ergebnisse, die wir aus der NEJ009-Studie [10] aus Japan im letzten Jahr gesehen haben, die viele von uns wirklich beeindruckte, indem sie nicht nur eine auffällige Verbesserung des PFS zeigte, sondern auch eine 14-monatige Verbesserung des Betriebssystems. Gefitinib ist kein Wirkstoff, den wir generell bevorzugen würden, aber ich würde sagen, dass die Situation, in der die Wahrscheinlichkeit von Abrieb, der Verlust von Patienten, die abbrechen und nie die Chance auf eine vorteilhafte Chemotherapie erhalten, und auch die Idee des potenziellen Nutzens, wenn sie getroffen werden Von Anfang an sind Faktoren hart. Wir haben in sehr unterschiedlichen Situationen wie Prostatakrebs gesehen, dass es einen unverhältnismäßigen Vorteil haben kann, die gleiche Behandlung eher früh als später zu geben, unabhängig davon, ob dies auf eine geringere Tumorbelastung oder einen geringeren Leistungsstatus zurückzuführen ist. Würden Sie sagen, dass wir in 3 oder 5 Jahren wahrscheinlich Kombinationen machen werden, oder glauben Sie, dass es immer noch ein perfekter Sturm von Mehrfachauswahl und ohne klares Urteil darüber sein wird, was der beste Ansatz ist?
Aggarwal: Ich denke, wir werden Kombinationen machen. Ich weiß nur nicht, welche Kombination es sein würde. Da ich weiß, dass Osimertinib so gut vertragen wird, fällt es mir schwer, einem Patienten zu sagen, dass er eine Chemotherapie benötigt. Allerdings sind Carboplatin und Pemetrexed relativ einfach zu verabreichen. Sie könnten sich vermutlich ein Szenario vorstellen, in dem Sie Carboplatin / Pemetrexed plus Osimertinib anwenden könnten. Einige von uns diskutierten darüber, dass wir dies bereits in der Post-Progressions-Umgebung tun, um die ZNS-Kontrolle aufrechtzuerhalten und eine gewisse Ansprechrate bei der Chemotherapie zu erzielen. Ich denke also, dass wir in ein paar Jahren Kombinationsansätze machen werden. Wird es Bevacizumab sein? Wird es Ramucirumab sein? Wird es eine Chemotherapie sein? Ich denke, das bleibt abzuwarten.
West: Sandip, Sie haben erwähnt, dass Sie Patienten haben, die möglicherweise in Längsrichtung eine Immuntherapie erhalten. Das machen wir alle. Einige Patienten können beurteilen, dass sie vollkommen glücklich sind, das zu tun, was sie tun müssen, um langfristig das beste Ergebnis zu erzielen. Deine Gedanken hier?
Patel: Es ist sehr interessant. Sie benötigen einen dominanten Mechanismus für eine Kombination im Frontline-Bereich, da Sie dies grundsätzlich verhindern. Der Grund, warum Osimertinib existiert, ist, dass es sich um T790m kümmert, das ein dominierender Mechanismus der Resistenz gegen Inhibitoren der ersten Generation ist. Ich bin mir nicht sicher, ob es notwendigerweise einen dominanten Widerstandsmechanismus geben wird, den wir allen kommenden Patienten an vorderster Front geben können. Die Chemotherapie plus Osimertinib im Frontline-Bereich kann tatsächlich eine Nische haben, da sich die Chemotherapie im Wesentlichen um schnell wachsende Klone kümmert. Ich denke, im zweiten Bereich werden wir all diese neuen Wirkstoffe sehen, wie das JNJ-Bispezifische, die MET-Inhibitoren mehrerer Unternehmen und das HER3-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. In einer sehr biomarkerspezifischen Weise können [Patienten] den Phänotyp der Pathway-Resistenz X entwickeln, den Pathway Y entwickeln oder den Pathway Z entwickeln. Hier können Sie tatsächlich diese adaptiven Kombinationen erhalten, von denen einige auf einzigartigen Resistenzmustern basieren. In der Front wird es wahrscheinlich etwas anders aussehen, aber wenn es keinen dominanten Mechanismus gibt, kann die Chemotherapie tatsächlich mit Osimertinib ins Spiel kommen. In der feuerfesten Umgebung scheint es noch keinen dominanten Mechanismus zu geben - vielleicht eine überdurchschnittliche MET-Verstärkung, aber nicht genug, um jedem im Voraus einen MET-Inhibitor zu geben. Ich denke, dass wir im Bereich der zweiten Zeile etwas mehr Heterogenität sehen werden, basierend auf dem einzigartigen Resistenzphänotyp des Patienten.
"Schwer fassbare" Ziele
West: Über EGFR hinaus gab es einige vielversprechende Erkenntnisse über gezielte Therapien für bisher sehr schwer fassbare Ziele, die wir uns fragten, ob wir jemals in der Lage sein würden, sie anzugehen. Sandip, Sie waren bei einer frühen Präsentation über KRAS-Targeting anwesend, die uns anscheinend als ein sehr häufiges, aber außerordentlich schwer fassbares Ziel verspottet hat. Kannst du damit sprechen?
Patel: KRAS- und Exon 20-Insertion, ob EGFR oder HER2, haben ein ähnliches Problem beim Wirkstoffdesign. Dies sind sehr schwer zu bindende Taschen für niedermolekulare Inhibitoren. Wir haben diese gut entworfen, aber KRAS- und Exon 20-Insertionen waren bis vor kurzem sehr schwer zu zielen. Eine Phase-1-Studie von Amgen [11] für einen KRAS G12C-spezifischen Inhibitor (es handelt sich also nicht um einen Pan-KRAS-Inhibitor) hat sechs Patienten mit Lungenkrebs mit dieser spezifischen Störung. Es sind sehr frühe vorläufige Daten, aber zwei von sechs Patienten hatten eine Reaktion. Als Bundessteuerzahler geben wir jedes Jahr neun Zahlen aus, um KRAS zu fangen. Zumindest ein wenig über einen bestimmten Subtyp mit vorläufigen Anzeichen für die Wirksamkeit eines Gens zu erfahren, das historisch als "nicht austauschbar" bezeichnet wurde, finde ich riesig. Mirati [12] hat auch einen. Das Design des Exon 20-Insertionsmedikaments ist sehr ähnlich. Unsere traditionellen EGFR-Inhibitoren zielen nicht auf diese Bindungstasche ab und haben dieselben Probleme mit dem Wirkstoffdesign. Die Fähigkeit, jetzt nicht nur einen, sondern zwei Wirkstoffe zu haben, die möglicherweise auf diese Biologie abzielen, ist besonders provokativ.
West: Eines der anderen ansprechenden, aber frustrierenden Dinge ist, dass KRAS 20 bis 25% der Patienten mit Lungenkrebs ausmacht. Aber wir müssen detaillierter werden, und das kann einer der Schlüssel sein. Sie haben Exon 20 EGFR-Mutationen erwähnt und wir haben einige interessante Dinge damit gesehen. Charu, was waren einige Ihrer Eindrücke von anderen Wirkstoffen oder anderen Zielen, die Sie als klaren Weg zu wirklich wirksamen Behandlungsansätzen für unsere Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC sehen konnten?
Aggarwal: Die heutige orale Lungensitzung stand im Einklang mit dem Thema des Treffens: "Für jeden Patienten sorgen, von jedem Patienten lernen." Christine Lovly drückte es wunderschön aus und sagte, dass wir es unseren Patienten tatsächlich schulden, bei allen eine molekulare Genotypisierung durchzuführen. Sie betonte, dass Nichtraucher umsetzbare Mutationen haben können. Beispielsweise kann bei einem Drittel der Raucher eine RET-Fusion festgestellt werden. Wir sollten danach suchen. Es gab sehr interessante Daten zu einem Medikament namens BLU-667. Letztes Jahr haben wir Ergebnisse aus der Phase-1-Studie [13] gesehen, die signifikante Reaktionen auf alle soliden Tumortypen zeigten, und heute haben wir Expansionskohorten-Daten [14] von Lungenkrebs gehört. Es war so beeindruckend zu sehen, dass Patienten unabhängig von Hirnmetastasen oder vorheriger Chemotherapie oder Immuntherapie mit diesem Medikament wirklich gut abschnitten. Sie hatten signifikante Antworten. Aber wir werden diesen Patienten diese Therapie nicht anbieten können, wenn wir nicht danach suchen. Was wirklich bemerkenswert war, war, dass Sie sich diesen Vorteil immer noch leisten können, wenn Sie die Fusion in einer Flüssigkeitsbiopsie aufnehmen. Ich war ein großer Befürworter des Testens flüssiger Biopsien und ich denke, wir sind es unseren Patienten schuldig, sich diesen bedeutenden Nutzen leisten zu können. Und wir sahen nicht ein, sondern zwei Medikamente mit Aktivität gegen MET-Exon-14-Mutationen. [15, 16] Es ist so demütig zu sehen, dass wir jetzt an einem Punkt angelangt sind, an dem wir tatsächlich die Widerstandsmechanismen gegen MET zerlegen. Es ist wunderbar. Es ist einfach umwerfend, dass wir wirklich genau abstimmen können, was ein Patient braucht. Wir stehen an der Schwelle der Präzisionsonkologie und müssen sie wirklich verbessern.
West: Das und je mehr du aussiehst, desto mehr findest du. Dies sind Dinge, bei denen Sie diese Patienten niemals identifizieren werden, wenn Sie die Tests nicht durchführen. Charu und Sandip, vielen Dank, dass Sie sich mir für diese großartige Diskussion angeschlossen haben. Vielen Dank, das Publikum, dass Sie sich uns angeschlossen haben. Dies ist Jack West für Medscape.
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