20 Jahre Seit BRCA2: Wo Stehen Wir Jetzt Im Krebs-Screening?

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-25 04:56

Musik und Medizin

Eric J. Topol, MD: Hallo. Ich bin Eric Topol, Chefredakteur von Medscape. Zu mir gesellt sich heute Dr. Nazneen Rahman aus Großbritannien. Sie leitet das Institut für Krebsforschung am Royal Marsden Hospital und ist eine sehr einzigartige Persönlichkeit, da sie nicht nur eine medizinische Genetikerin ist (mit Schwerpunkt auf Krebs-, Biologie- und Veranlagungsgenen), sondern auch Sängerin und Songwriterin.

Auf unserer Future of Genomic Medicine-Konferenz haben Sie nicht nur einen Vortrag über Prädisposition-Gene für Krebs gehalten, sondern auch Originalmusik von Ihrem Album gesungen, das letztes Jahr herauskam.

Nazneen Rahman, MD, PhD: Das ist richtig - Ich kann meine Flügel nicht abschneiden.

Dr. Topol: Das ist ein Symbol für Sie. Sie sind ein Freigeist und haben viel Talent in zwei verschiedenen Bereichen. Wie bist du zur Musik und zum Songwriting sowie zur Genetik gekommen?

Dr. Rahman: Ich finde sie nicht so unterschiedlich. Kreativität ist das Herzstück von beiden. Wissenschaftliche Bemühungen sind sehr kreativ. Man muss über neue Wege nachdenken, um Dinge zu tun, die über den Tellerrand hinaus denken. Wissenschaft ist für mich das kreative Ende der Medizin. Als Arzt möchten Sie Protokolle befolgen, daher hat mir der Einstieg in die Genetik einen kreativen Einstieg in die Medizin ermöglicht.

Das Singen habe ich immer gemacht. Musik ist für so viele Menschen wichtig. Ich habe auf der Konferenz hier viele Leute getroffen, die sagen: "Oh ja, ich werde mein Saxophon abholen" oder "Musik ist das Lebenselixier für so viele", und ich bin einer dieser Leute.

Dr. Topol: Hatten Sie jemals einen Punkt, an dem Sie sich entscheiden mussten - als Sie nicht beide Wege gehen konnten?

Dr. Rahman: Nein; Ich habe nie daran gedacht, in diesem Sinne ein professioneller Musiker zu sein. Musik ist mein Outlet, aber ein erfolgreicher Musiker zu sein, beinhaltet Aspekte, in denen ich nicht talentiert bin - da rauszugehen und deine Musik zu veröffentlichen und diese Dinge zu tun. Es ist schwer, ein professioneller Musiker zu sein. Ich mag es einfach, Musik zu machen, die ich mag. Wenn andere Leute es mögen, ist das großartig.

Es begann mit BRCA2

Dr. Topol: Ich hatte Sie bis zu Ihrem Besuch hier in La Jolla nicht persönlich getroffen, aber ich habe durch Ihr unglaubliches Übersichtsartikel in Nature von Ihnen erfahren. ^[1] Ich sehe Sie als die führende Autorität bei der Veranlagung von Genen für Krebs - der Keimbahn der Krebsgeschichte. Können Sie uns einen Eindruck davon geben, wo wir uns heute in Bezug auf familiäre Krebserkrankungen befinden und wie viel wir gelernt haben?

Dr. Rahman: Es ist eine sehr aufregende Zeit, aber es hat auch eine sehr lange Geschichte. Vor 20 Jahren in diesem Jahr wurde das BRCA2-Gen identifiziert. Wir haben lange auf diesem Gebiet gearbeitet. Ich war Mike Strattons Doktorand, als er BRCA2 klonte, also habe ich in der Gegend angefangen. Es ist eines dieser wegweisenden Gebiete für die Veranlagungsgenetik, und es hat viele verschiedene Aspekte davon vorangetrieben.

Die Veränderungen in den Genomtechnologien, die in den letzten Jahren stattgefunden haben, bieten uns jetzt die Möglichkeit, massiv Einfluss zu nehmen, von der Hilfe für Hunderte von Menschen bis zu Tausenden und Millionen von Menschen. Das können wir im Moment. Wir müssen diese Technologien nutzen, um eine größere Wirkung zu erzielen und mehr Menschen zu helfen.

Dr. Topol: Sie haben auf die Arbeit an BRCA für Brustkrebs angespielt und uns von einem Programm für Eierstockkrebs erzählt. Können Sie zusammenfassen, worum es geht?

Dr. Rahman: Die Menschen wissen, dass die BRCA-Gene aufgrund der Brustkrebsgene an Brustkrebs beteiligt sind, und es ist auch bekannt, dass sie zu einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs führen. Was nicht so bekannt ist, ist, dass der Anteil von Eierstockkrebs aufgrund von BRCA viel höher ist als der von Brustkrebs. Etwa 15% des Eierstockkrebses stehen im Zusammenhang mit BRCA-Mutationen, verglichen mit 3 bis 4% der Brustkrebserkrankungen. In Bezug auf Eierstockkrebs ist dies sehr wichtig, da Eierstockkrebs immer noch eine sehr schwere Krankheit ist. Oft sind die Leute spät anwesend und die Ergebnisse sind nicht so gut, wie wir es uns erhoffen würden.

Nachdem Frauen ihre Familien bekommen haben, kann das Entfernen der Eierstöcke durch Schlüssellöcher sehr effektiv bei der Vorbeugung von Eierstockkrebs sein. Durch die Identifizierung von Frauen mit Eierstockkrebs, die die BRCA-Mutationen aufweisen, können wir ihnen die bestmögliche Behandlung geben. Wir können Behandlungen, insbesondere für BRCA-Mutationen, mit Inhibitoren der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) maßschneidern. Es ermöglicht uns auch, der breiteren Familie zu helfen und Eierstockkrebs und möglicherweise Brustkrebs bei den Verwandten zu verhindern, bevor sie an Krebs erkrankt sind. Es ist ein wunderbares Beispiel für genomische Medizin.

Als würde man ein Buch schreiben

Dr. Topol: Es verstärkt das Potenzial, indem es alle Familienmitglieder erreicht. Sie hatten eine fantastische Möglichkeit, Interpretation und Analyse zu erklären. Können Sie uns einen Durchlauf geben? Ich weiß, dass Sie es nicht grafisch machen können.

Dr. Rahman: Eines der Dinge, mit denen wir zu kämpfen hatten, sind Gentests. Wir wissen, dass die Sequenzierung viel billiger ist. Warum dauert es also länger, als wir vielleicht hoffen, sie in die Klinik zu bringen? Der Sequenzierungsteil - das Erhalten dieser Buchstaben - ist nur ein Teil des Prozesses eines Gentests.

Wir fanden die Analogie eines Buches sehr hilfreich. Wenn Sie ein Buch erstellen, benötigen Sie alle Buchstaben, aber Sie können sie nicht einfach in zufälliger Reihenfolge haben. Das Erhalten der Buchstaben ist die Reihenfolge, aber dann müssen Sie sie in Wörter und in Sätze setzen und die Interpunktion richtig machen. Das ist die Analyse.

Erst wenn Sie diese anderen Dinge getan haben, können Sie das Buch lesen und seine Bedeutung verstehen und dann etwas dagegen tun. Dieser letzte Teil ist die Interpretation. Sie benötigen alle drei Komponenten, um einen Gentest durchzuführen, der für den Patienten einen Unterschied macht.

Dr. Topol: Sie haben erwähnt, dass vieles, was wir jetzt bei der Sequenzierung und Interpretation erhalten, Varianten von unbekannter Bedeutung (VUS) sind.

Dr. Rahman: "VUS" kann auch für "sehr wenig hilfreiche Aussage" stehen. Ich werde die ganze Zeit angerufen, wenn jemand einen Bericht erhalten hat, in dem im Grunde "VUS" steht, und er fragt: "Was mache ich damit?" Das ist eine völlig vernünftige Frage.

Wir müssen sicherstellen, dass die Berichte, die an Patienten und Ärzte zurückgehen, noch einen Schritt weiter gegangen sind und diese Frage nach bestem Wissen mit der Menge an Informationen beantwortet haben, über die wir heute verfügen. Das versuchen wir zu tun - geben Sie klare Informationen über die Relevanz der Informationen, die wir heute haben, und stellen Sie sicher, dass wir diese Varianten in einem Initiativprozess behalten. Wenn also neue Informationen bekannt werden, die die Bedeutung dieser VUS ändern können können wir zurückgehen und ihnen diese Informationen geben.

Kontextangelegenheiten

Dr. Topol: Sie unterscheiden zwischen einer Person, die eine Krankheit oder einen Zustand hat und bei der Genetik angewendet wird, und einer Person, die nicht betroffen oder asymptomatisch ist und möglicherweise nur ein Risiko für diese Krankheit hat. Der Schwellenwert muss deutlich unterschiedlich sein, wenn Sie möglicherweise einen Körperteil (Eierstock, Brust, Dickdarm) herausnehmen. Das ist eine sehr wichtige Unterscheidung, die wir vergrößern müssen.

Dr. Rahman: Das ist die wichtigste Botschaft für die Genommedizin, die einen Unterschied machen wird. Die meisten Menschen betrachten alle Gentests als gleich, aber der Kontext dieser Tests macht einen Unterschied. Wenn jemand eine Krankheit hat, sei es Krebs oder eine Herzerkrankung, und Sie Gentests zusammen mit MRT und anderen Tests durchführen, ist das nur normale Medizin. Es ist Teil der Informationen, die Sie sammeln möchten, um diese Person besser zu machen.

Alle Gesellschaften befürworten die Tatsache, dass Sie versuchen, kranke Menschen besser zu machen, und wir sollten versuchen, es so einfach wie möglich zu machen, all diese Informationen zu erhalten, damit dies getan werden kann. Sehr oft kann eine genetische Diagnose klinisch erkannt werden, und das würde routinemäßig durchgeführt.

Mit prädiktiven Tests geht es der Person gut und Sie versuchen, ihnen ein Fenster in die Zukunft zu geben. Das ist sowohl für den Einzelnen als auch für die Gesellschaft ziemlich kompliziert. Wollen wir diese Informationen? Wann wollen wir diese Informationen? Was machen wir mit diesen Informationen? Das erfordert sorgfältige Überlegungen und Überlegungen, aber weil die Leute daran denken, alles auf eine Weise zu testen, denken sie, dass Sie all diese Beratung haben müssen, wenn Sie einen einfachen medizinischen Test durchführen. Wir versuchen, mehr über diese Trennung nachzudenken. Wenn Sie diese detaillierten Informationen als Teil aller anderen Tests benötigen, die Sie durchführen, um dem Patienten eine bessere Behandlung zu ermöglichen, sollten Sie diesen Test natürlich durchführen lassen. Wir finden, dass Patienten ziemlich einfache Entscheidungen treffen können. Gib mir den Test.

Sequenzierung bei der Geburt?

Dr. Topol: Ich finde es toll, wie Sie diese komplexen Themen aufgreifen, um sie einfach, praktisch und verständlich zu machen.

Ich möchte mit Ihnen vorspulen. Mary-Claire King sagte kürzlich, dass alle Frauen BRCA-Tests haben sollten, aber jetzt werden Millionen von Menschen sequenziert. Wir verstehen eine größere Landschaft der Gene, die für oder zumindest in der Keimbahn für Krebs prädisponieren. Sehen Sie eine Zeit voraus, in der bei der Geburt oder zu einem frühen Zeitpunkt im Leben jede Person auf die Wahrscheinlichkeit untersucht werden würde, im Laufe ihres Lebens an Krebs zu erkranken?

Dr. Rahman: Ich kann möglicherweise sehen, dass dies eintritt, aber es gibt viele Informationen, die wir derzeit nicht haben. Das Problem im Moment ist, dass die Leute denken, es sei ein festes Risiko. Wenn Sie eine Mutation haben, haben Sie ein festes Risiko, an Krebs zu erkranken. Tatsächlich sind diese Mutationen jedoch nur einer der vielen verschiedenen Faktoren, die beeinflussen können, ob eine Person an Krebs erkrankt.

Wir wissen, dass genau dieselbe Mutation im BRCA-Gen in einem Kontext ein Risiko von 80% mit sich bringen kann, wenn Sie eine starke Familienanamnese haben, aber ein viel geringeres Risiko (z. B. 40%), wenn Sie dies nicht tun. Wir kennen nicht alle anderen Faktoren, die diese sehr großen Risikodifferenzen und das Ausmaß der Risikoveränderungen ausmachen, die sich auf das Verhalten auswirken, da Menschen möglicherweise sehr wichtige Dinge tun, z. B. eine Operation, um Teile ihres Körpers zu haben entfernt. Bis wir bessere Informationen haben, müssen wir vorsichtig sein, da wir sonst sehr leicht in eine Ära der Genetik über die Diagnose eintreten können.

Es ist ein bisschen wie das, was wir beim Prostata-spezifischen Antigen-Screening (PSA) gesehen haben. Jahre später könnten wir sagen: "Nun, tatsächlich war Ihr Risiko nicht so hoch", aber es wird schwierig sein, dies für eine lange Zeit zu wissen, denn wenn Sie operiert werden, wird Ihr Risiko verringert. Möglicherweise haben Sie dies getan, weil Sie dachten, Ihr Risiko sei viel höher als es ist.

Dr. Topol: Ihr Punkt ist ausgezeichnet, aber er kann noch komplexer sein als die Identifizierung von Modifikatorgenen und schützenden Allelen, da es sich möglicherweise nicht nur um eine Sequenzgeschichte handelt. Es könnte das Mikrobiom sein.

Es könnte lange dauern, bis wir das alles klären können, aber vielleicht werden wir eines Tages klüger über die Studien sein, in denen Menschen bereits an Krebs erkrankt sind, um zu versuchen, all ihren Nachkommen zu helfen. Hoffentlich können wir viel früher eingreifen.

Dr. Rahman: Ich bin ein praktischer Mensch. Ich finde diese Themen interessant und denke, dass sie wichtig sind, aber gleichzeitig gibt es heute für viele verschiedene Krankheiten Möglichkeiten, wie wir möglicherweise vorbeugen können, und wir sollten versuchen, dies zu tun. Gleichzeitig gibt es Präzisionsmedizin-Initiativen in den USA, im Vereinigten Königreich und anderswo. Wir sollten Informationen beschaffen, die informieren, aber wir sollten vorsichtig sein, wenn wir zu weit gehen, bevor wir die richtigen Informationen haben. Menschen nehmen Informationen, die in einem Kontext erhalten wurden, und extrapolieren sie auf einen völlig anderen Kontext, oft unangemessen. Wir müssen vorsichtig sein, dass wir das richtig machen.

Der Angelina-Effekt

Dr. Topol: Ich kann Ihnen nicht mehr zustimmen.

Die letzte Frage betrifft den "Angelina Jolie-Effekt". Was hältst du von der ganzen Sache? Ist das nur eine kurzfristige Sache oder wird es eine dauerhafte Wirkung haben?

Dr. Rahman: Es hat ziemlich viel bewirkt. Es machte die Menschen bewusster. Es brachte die Menschen dazu, über die Aussicht nachzudenken, einem Krebsrisiko ausgesetzt zu sein, und dennoch befugt zu sein, eine fundierte Entscheidung darüber zu treffen. Das finde ich super.

In diesem speziellen Kontext gibt es viele Dinge, die man tun könnte, von der Überwachung bis zur Operation. Es gibt Optionen. Sie können Informationen angeben, damit die Benutzer eine fundiertere Entscheidung treffen können.

Im Hintergrund ging es um Menschen, die viel mehr über Genetik, DNA und Genomik wissen. Ich bin immer wieder erstaunt über die Patienten, die ich treffe - wie engagiert und informiert sie sind. Das ist eine allgemeine Änderung. Es ist wunderbar.

Dr. Topol: Es ist großartig. Es ist keine Überraschung, dass Sie von der BBC als eine der einflussreichsten und mächtigsten Frauen im Vereinigten Königreich anerkannt wurden, nachdem Sie die Gelegenheit hatten, mit Ihnen zu sprechen und Ihnen beim Singen zuzuhören. Wir werden in Zukunft viel mehr über Sie und von Ihnen sehen. Vielen Dank, dass Sie sich uns in diesem Segment von Medscape One-on-One angeschlossen haben.