2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Anmerkung des Herausgebers: Im Laufe seiner über 30-jährigen Karriere hat George Church nicht nur einen, sondern mehrere transformative Bereiche in der Medizin vorangetrieben, darunter Genomsequenzierung, synthetische Biologie und zuletzt Genomtechnik. In diesem Einzelgespräch sprach Eric Topol, Chefredakteur von Medscape, mit Dr. Church über seine zahlreichen Forschungsinteressen, das Versprechen und die Kontroverse der CRISPR-Geneditierung und darüber, wie er sich nie langweilt.
Vom Aussteiger zum Harvard Scientist-Engineer
Eric J. Topol, MD: Hallo. Dies ist Medscape One-on-One. Ich bin Eric Topol, Chefredakteur von Medscape. Ich freue mich sehr, George Church bei mir zu haben, einen der bekanntesten Wissenschaftler, Ingenieure und Genetiker der Welt und sicherlich einen der interessantesten Menschen in der gesamten Biomedizin. George ist Professor an der Harvard University, wo er immens viel Arbeit geleistet hat.
Menschen in der medizinischen Gemeinschaft sind möglicherweise nicht mit Ihrem Hintergrund vertraut. Sie waren bei Duke und haben in 2 Jahren einen kombinierten Abschluss in Zoologie und Chemie erhalten. Und dann passierte etwas während Ihrer Postdoktorandenarbeit, als Ihnen jemand sagte: "Vergiss es."
George Church, PhD: Ich bin während meiner Promotion durchgefallen und musste für meine Promotion bei Walter Gilbert an eine kleinere Universität, Harvard, gehen.
Dr. Topol: Dann waren Sie eine Weile an der Universität von Kalifornien in San Francisco?
Dr. Church: Ja, ich habe mit Gail Martin an embryonalen Stammzellen gearbeitet und bin 1986 nach Harvard zurückgekehrt.
Dr. Topol: Sie haben Ihre Reichweite erweitert. Können Sie uns etwas über das Wyss Institute [in Harvard] erzählen?
Dr. Church: Im Wyss Institute geht es um biologisch inspirierte Technik. Es ist im Grunde genommen innovativ und ein Inkubator für die Übersetzung in Unternehmen.
Dr. Topol: Möchten Sie mehr als Ingenieur oder Wissenschaftler bekannt sein?
Dr. Church: Ich überschneide mich von der Grundlagenforschung mit der Umsetzung von Dingen in gesellschaftliche Umgebungen.
Dr. Topol: Sie haben im Laufe Ihrer Karriere so viele verschiedene Dinge getan - von der Sequenzierung des Genoms über die Beteiligung an vielen damit verbundenen Unternehmen bis hin zur synthetischen Biologie. Sie haben eines der außergewöhnlichsten Bücher geschrieben, Regenesis. Dieses Buch hatte mit seinen 70 Milliarden Exemplaren eine Besonderheit.
Dr. Church: Dies war ein Experiment, das ich mit meinen eigenen Händen durchgeführt habe. Ich habe ein Computerprogramm verwendet, um das Buch in DNA zu übersetzen. Dann habe ich 70 Milliarden Exemplare davon gemacht, was mehr als die Summe der 100 besten Bücher aller Zeiten war. Dann las ich es mit Sequenzierung der nächsten Generation vor. Und das hat jetzt ein Eigenleben angenommen. Es wird eine echte Industrie.
Dr. Topol: Glauben Sie, dass die Datenspeicherung in der DNA tatsächlich zunehmen wird?
Dr. Church: Ja. Wir wurden von Technicolor finanziert und haben einige ihrer Archivfilme codiert. Es ist eine ganz besondere Anwendung - es archiviert Informationen. Es ist sehr schwierig, dies für lange Zeiträume zu tun, mit sich ändernden Standards und verschlechternden Medien. DNA hat eine erstaunliche Bilanz von 700.000 Jahren ohne besonders gute Technologie. Und es gibt noch kein Laufwerk in dieser Liga. Es ist eine Million Mal kleiner als jedes andere Medium.
Dr. Topol: Es könnte dort eine Zukunft geben, und noch wahrscheinlicher, seit Sie sich engagiert haben.
Das Wollmammut zurückbringen
Dr. Topol: Was ist mit der Aussterbungsarbeit, die Sie geleistet haben und bei der Sie versuchen, ausgestorbene Tiere zurückzubringen?
Dr. Church: Zunehmend wird es mehr als ökologische Erhaltung der gegenwärtigen Ökosysteme gesehen. Wie sich herausstellt, gibt es Keystone-Arten, die manchmal fehlen. Das gilt definitiv für die Tundra, die eines der größten Ökosysteme der Welt ist, in Sibirien und Kanada. Gleichzeitig sind die asiatischen Elefanten gefährdet. Die Idee ist, ihre Reichweite wieder auf den nächsten Verwandten auszudehnen, das Mammut. Wir haben zufällig sehr hochwertige DNA-Sequenzen für diese ausgestorbene Spezies. Wir versuchen im Grunde, kälteresistente asiatische Elefanten herzustellen, um diese Art und den Kohlenstoff zu retten, der in der Tundra eingeschlossen ist.
Dr. Topol: Ist das möglich?
Dr. Church: Wir haben seltsame Dinge erlebt. Sie mögen tatsächlich die Kälte. Sie werden im Schnee spielen. Es bringt sie nur von null auf minus 40.
Dr. Topol: Ist das ein Nebenprojekt?
Dr. Church: Das ist ein Nebenprojekt. Es ist angemessen finanziert, aber unsere Hauptarbeit besteht darin, Therapien für menschliche Krankheiten zu finden.
Dr. Topol: Ja, lassen Sie uns darauf eingehen. Aber Sie sind an einer Reihe von Projekten beteiligt - Sie brauchen viel Anregung! Ich kann mir nicht vorstellen, dass dir jemals langweilig wird.
Dr. Church: Nein, definitiv nicht.
Dr. Topol: Wie viele Menschen arbeiten im Labor der Kirche?
Dr. Church: Wir haben momentan ungefähr 100.
CRISPR: Sein Versprechen und seine Kontroverse
Dr. Topol: Dies ist nicht der einzige andere Bereich, aber dies ist derzeit ein Bereich mit erheblichen Anstrengungen - die Bearbeitung des Genoms. Die CRISPR-Revolution hat uns überrascht. Sie und ich sind fast gleich alt und wir haben die Asilomar-Konferenz [über rekombinante DNA] durchlebt. Was war in den 1970er Jahren die große Kontroverse?
Dr. Church: Damals war die Kontroverse, dass wir versehentlich ein Problem verursachen könnten - zum Beispiel, indem wir ein Se40-Krebsgen in einen E-coli-Vektor, ein Darmbakterium, einbringen und dadurch versehentlich Darmkrebs verursachen. Keine dieser Befürchtungen trat ein, aber sie wurden mit Befürchtungen kombiniert, die seit Beginn der In-vitro-Fertilisation etwa zur gleichen Zeit bestanden hatten. Selbst wenn wir keinen Fehler gemacht hätten, könnten wir loslegen und anfangen, das Leben oder etwas anderes abzuwerten, was auch noch nicht geschehen ist. Jetzt, da wir wirklich mächtige Möglichkeiten haben, menschliche Zellen zu konstruieren, sind diese Probleme wieder aufgetaucht.
Dr. Topol: Lassen Sie uns einen kurzen Rückblick auf die letzten Jahre geben, in denen die Bearbeitung des Genoms im Mittelpunkt steht. Du warst ein Schulleiter. Können Sie für diejenigen, die nicht vollständig initiiert sind, beschreiben, warum CRISPR eine so große Sache ist?
Dr. Church: Unsere Gruppe und andere haben seit Beginn meines Labors im Jahr 1986 ungefähr 10 verschiedene Methoden zur Bearbeitung des Genoms verfolgt. Dies ist die erste Technik, die bei jeder Spezies gut funktioniert. Wir haben einige, die in E. coli gut funktionieren, aber beim Menschen nicht. Wir haben andere, die beim Menschen arbeiten, aber es war sehr schwer, sie für ein neues Gen zu verwenden. Dieser ist der einfachste. Für 60 US-Dollar können Sie ein Kit von einer gemeinnützigen Organisation erhalten, und zusammen mit einem regulären Mikrobiologielabor sind Sie betriebsbereit. Jeder Organismus wurde ausprobiert und es funktioniert. Es ist hauptsächlich akademische Aufregung. Wenn Sie zu Therapeutika kommen, wo Sie eine halbe bis eine Milliarde Dollar für klinische Tests ausgeben werden, denke ich nicht, dass dies so wichtig ist. Aber dann kommt die zweite Funktion ins Spiel, die nicht nur die Benutzerfreundlichkeit, sondern auch die Effizienz der Bearbeitung betrifft.
Dr. Topol: Das ist Präzision - wenn Sie ein "A" herausnehmen und genau dort hingehen möchten. Sie möchten keine Effekte außerhalb des Ziels, da dies schädliche Folgen haben könnte. Wie gut können wir präzise bearbeiten?
Dr. Church: Mit einem guten Computerprogramm, das vorhersagt, wo Sie die Bearbeitung durchführen sollen, können Sie die Fehlerraten sofort unter die spontane Mutationsrate senken, was bedeutet, dass das Zeug, das Sie nur in der Luft trifft, schlimmer ist. Es gibt ungefähr sechs neue Technologien zur Verbesserung der Bearbeitungsfehlerrate, und es ist schwer zu sagen, warum, wenn wir bereits unter der spontanen Mutationsrate liegen. Dies ist jedoch ein weiterer Faktor von 1000. Wenn Sie dies aus einer klonalen Zelllinie wie einer Stammzelllinie heraus tun und den Klon charakterisieren, ist dies ein weiterer Faktor von 1 Million. Wir waren also viele Größenordnungen. Das bedeutet nicht, dass etwas nicht schief gehen kann, aber es wird wahrscheinlich eher ein systembiologischer Fehler als eine DNA außerhalb des Ziels sein. Das wäre meine Vorhersage.
Dr. Topol: Sie denken also, dass die Chance, Jahre später eine nachgelagerte ungünstige Konsequenz wie Krebs zu haben, ziemlich unwahrscheinlich ist?
Dr. Church: Solange Sie die Best Practices anwenden, müssten Sie ein Tumorsuppressorgen treffen, was bedeutet, dass Sie dort Off-Targets haben müssten. Da Sie all diese Dinge im Voraus testen können, ist es unwahrscheinlich, dass Sie vom Ziel abweichen. Es gibt jedoch systembiologische Probleme. Wenn Sie eine Sache durch einen Mechanismus, durch Medikamente oder Gentherapie ändern, erhalten Sie einen sekundären Effekt, der nichts mit DNA zu tun hat.
Dr. Topol: Es ist kompliziert.
Dr. Church: Daran müssen wir uns erinnern, und deshalb führen wir die klinischen Studien durch.
Geneditierung von Embryonen
Dr. Topol: In Bezug auf klinische Studien gibt es jetzt eine Reihe von Genomeditierungen für seltene Krankheiten und einige, die nicht so selten sind, wie Hämophilie und Sichelzellenerkrankungen. Ist es gut, diese in klinische Studien einzubeziehen?
Dr. Church: Es gibt 2000 klinische Studien für Gentherapien im Allgemeinen. Bisher befindet sich nur eine winzige Untergruppe in der Gen-Bearbeitung. Aber ab 2017 werden die ersten CRISPR-Studien stattfinden. Und das wird mindestens so groß wie der Rest der Gentherapie. Einige sind sogar häufiger als Hämophilie und Sichelzellenerkrankungen - es gibt Infektionskrankheiten, HIV und Krebs. Es gibt bereits klinische Studien zu universellen CAR-T-Zellen für die Krebstherapie.
Dr. Topol: Es gab ein Baby, das durch T-Zell-Manipulation mit TALENs [Transkriptionsaktivator-ähnlichen Effektor-Nukleasen] gerettet wurde. Dies war das erste Mal, dass das Leben eines Menschen durch Gen-Editing gerettet wurde, obwohl es ex vivo war.
Jetzt gab es viele Kontroversen mit CRISPR. Anstelle von klinischen Studien, die im nächsten Jahr oder so beginnen werden, gibt es die Kontroverse über die Bearbeitung des Embryos.
Dr. Church: Ich würde davon ausgehen, dass dies auch eine klinische Studie wäre.
Dr. Topol: Ja, aber das unterscheidet sich von Menschen mit einer Krankheit - dies ist das Ungeborene. Es wurden viele ethische Fragen aufgeworfen. Was denkst du darüber?
Dr. Church: Es besteht die Tendenz, die klinische Studie und die Sicherheits- und Wirksamkeitstests aller neuen Technologien mit Bedenken hinsichtlich einer Verwendung in einer Weise in Einklang zu bringen, die wahrscheinlich nicht zu den ersten Dingen gehört, für die sie verwendet wird. Wenn es sich beispielsweise darauf beschränkt, sehr schwerwiegende genetische Erkrankungen wie Tay-Sachs auf eine normale DNA-Variante umzustellen - beispielsweise im männlichen Sperma -, riskieren Sie keine Embryonen. In der Tat könnten Sie Embryonen retten, da die Alternative in der Regel der Schwangerschaftsabbruch ist.
Dieses Szenario wurde nicht sehr viel diskutiert. Normalerweise springen die Leute zu einem Szenario, das vielleicht 50 Jahre entfernt ist und in dem wir supergeniale Babys erschaffen. Wir müssen den wahrscheinlichen medizinischen Weg in den Griff bekommen. Es wäre sehr schwer, den Eltern die Möglichkeit zu verweigern, eine Abtreibung zu vermeiden und eine Nicht-Tay-Sachs-Familie zu haben.
Dr. Topol: In Großbritannien treiben sie dies zumindest mit der Forschung voran. Wo steht es in den Vereinigten Staaten? Wurde es verboten?
Dr. Church: Es ist legal in China, den Vereinigten Staaten, Großbritannien und an einer Reihe von Orten. Es ist nur so, dass Sie an einigen dieser Orte private Mittel benötigen.
Dr. Topol: Das habe ich gemeint - es wird nicht von der Regierung, den National Institutes of Health (NIH), hier in den USA unterstützt.
Dr. Church: Das unterscheidet sich von einem Verbot. Zum Beispiel wurde die Forschung an embryonalen Stammzellen nicht von der Regierung unterstützt, aber sie explodierte wirtschaftlich in Kalifornien, Massachusetts und einigen anderen Orten, an denen 3 Milliarden US-Dollar dafür bereitgestellt wurden. Das ist weit davon entfernt, keine Unterstützung zu erhalten. Tatsächlich könnte es die unbeabsichtigte gegenteilige Konsequenz haben, dass wenn das NIH es nicht unterstützt, es privat unterstützt wird.
CRISPR Patentstreit
Dr. Topol: Es könnte schneller gehen und noch mehr Mittel erhalten. Es ist jedoch umstritten, dass es auf eine Weise verwendet werden könnte, die für die Menschen von Belang ist. Eine weitere Kontroverse war dieser ganze Patentstreit, der vielleicht eine Ablenkung darstellt. Aber es hat viel Medienberichterstattung erhalten. Wie stehen Sie dazu?
Dr. Church: Ich denke nicht, dass es mehr Ablenkung ist als der Wettlauf um die Sequenzierung des menschlichen Genoms. Wenn das die Aufmerksamkeit der Menschen erregt, dann schenken die Menschen der Wissenschaft endlich etwas Aufmerksamkeit, wenn auch nicht so, wie ich es mir gewünscht hätte. Glücklicherweise bin ich nicht direkt in den Patentstreit verwickelt, da unsere Patente auf CRISPR unbestritten sind.
Dr. Topol: Haben Sie mit Jennifer Doudna und der Gruppe in Berkeley zusammengearbeitet?
Dr. Church: Ich habe mit ihr gearbeitet. Wir haben kein Papier mitautorisiert. Ich habe viele Artikel mit Feng Zhang zusammen verfasst. Ich nehme keine Partei. Ich mag beide Seiten.
Dr. Topol: Was haben Sie vor einigen Wochen von Eric Landers "The Heroes of CRISPR" in Cell [1] gehalten ?
Dr. Church: Ich habe angeboten, es im Voraus für ihn Korrektur zu lesen, aber er hat mir nur ein paar Stunden Zeit gegeben, bevor es herauskam. Es war eine gute Idee, Anerkennung zu geben, aber andere sahen eine gewisse Voreingenommenheit, und am Ende wurde den jungen Menschen, die die Arbeit tatsächlich erledigten, nicht viel Anerkennung geschenkt. Das war eine meiner Hauptkritikpunkte. Wenn Sie Kredit geben wollen, geben Sie ihn Luhan Yang, Prashant Mali, Le Cong und so weiter.
Der nächste große Schub
Dr. Topol: Würden Sie sagen, dass die Bearbeitung des Genoms das größte Ereignis in der Medizin seit Jahrzehnten ist?
Dr. Church: Ich muss es nicht sagen, weil andere es gesagt haben. Ich sage abwarten und sehen. Wir haben drei andere Technologien, die keine Doppelstrangbrüche machen. Eines der Probleme bei Doppelstrangbrüchen besteht darin, dass es sich um eine Nebenreaktion handelt, die als nicht homologe Endverbindung bezeichnet wird und keine präzise Bearbeitung darstellt. Es ist sehr ungenau zu bearbeiten. Jede Methode, die ohne Doppelstrangbrüche leicht umprogrammiert werden kann, wäre noch besser.
Dr. Topol: Selbst mit der heutigen Technologie haben Sie letztes Jahr [2] veröffentlicht, dass Sie 60 Gene gleichzeitig bearbeiten können, und Sie haben die Idee der Xenotransplantation zurückgebracht.
Dr. Church: Ja, das stimmt. Ich kann vor mir selbst kommen. Wir sollten feiern, wo wir sind. Aber selbst mit CRISPR schien es entmutigend, mehr als ein oder zwei Gene gleichzeitig zu verändern. Wir haben die 62 endogenen Retroviren übernommen, die vor 15 Jahren eine Milliardeninvestition in die Transplantation von Schweinen auf Menschen zurückgeworfen hatten, was eine vielversprechende Richtung war. Mit CRISPR könnten wir das in 14 Tagen schaffen.
Dr. Topol: Der Gedanke, dass wir mit der Bearbeitung des Genoms das massive Problem der Spender und Organe für die Transplantation lösen könnten, ist wirklich auffällig. Wohin gehst du als nächstes? Du hast so viel getan. Was wird Ihr großer Schub in den kommenden Jahren sein?
Dr. Church: Mit CRISPR werden wir wilde Arten entwickeln, da ein großer Teil unserer Gesundheitsprobleme durch Nagetier- und Insektenvektoren verursacht wird - Lyme-Borreliose, Zika, Malaria und so weiter. Das nächste hat jedoch mit der Initiative BRAIN (Gehirnforschung durch Förderung innovativer Neurotechnologien) zu tun. Wir verfügen über eine wunderbare IARPA-Finanzierung (Intelligence Advanced Research Projects Activity), um die Gehirnaktivitätskarte mit dem Connectome auf Synapsenauflösungsebene zu verbinden und daraus visuelle Algorithmen für maschinelles Lernen zu machen, die die Killeranwendung im Internet sind, wo Sie sie haben fahrerlose Autos, Google Erkennung von Bildern und so weiter. Das ist weit dahinter, wo es sein sollte, da man nicht versteht, wie der visuelle Kortex von Säugetieren funktioniert.
Dr. Topol: Ihr Einfluss auf die BRAIN-Initiative wird sehr bedeutend sein. Es ist bemerkenswert, dass Sie all diese verschiedenen Grundlagen abgedeckt haben und in jeder Hinsicht wichtige Beiträge leisten. Es gibt auch den Eindruck, dass so viel mehr erreicht werden kann.
Das war fantastisch. Wenn es in der gesamten Biomedizin eine interessante Person gibt, müssen Sie es sein.
Ich wünschte, wir hätten Stunden Zeit, um uns zu unterhalten, damit das Medscape-Publikum mehr von Ihren Gedanken und Ihrer Meinung nach Anweisungen für die Zukunft hören kann. Aber vielen Dank, dass Sie zu uns gekommen sind.
Und vielen Dank an alle auf Medscape. Wir werden weiterhin einige der interessantesten Menschen in der Welt der Medizin mitbringen, und das wird sicherlich von George Church erfüllt. Vielen Dank.
