2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Vom Festland zum Kernland
Eric J. Topol, MD: Hallo. Dies ist Eric Topol, Chefredakteur von Medscape. Ich freue mich sehr, Feng Zhang begrüßen zu dürfen, der heute bei uns ist, um seine außergewöhnliche Arbeit in CRISPR (Clustered Regular Interspaced Short Palindromic Repeats) zu diskutieren. Er ist am Broad Institute und Professor für Neurowissenschaften am McGovern Institute for Brain Research. Feng, willkommen.
Feng Zhang, PhD: Danke, Dr. Topol. Es ist eine Freude, hier zu sein.
Dr. Topol: Ich verstehe, dass Feng "Kopf des Speers" bedeutet. Ist das die chinesische Übersetzung?
Dr. Zhang: Es bedeutet scharf.
Dr. Topol: Sie wurden als der transformierendste Biologe unserer Zeit bezeichnet. Das ist ziemlich gut für jemanden, der so jung ist wie du, nur Mitte 30.
Dr. Zhang: Ich versuche nur, etwas Nützliches zu tun, und ich hoffe, dass es unser Leben verbessern wird.
Dr. Topol: Sie haben in kurzer Zeit schon viel getan. Sie sind mit Ihrer Mutter im Alter von nur 11 Jahren in die USA gekommen. Ist das richtig?
Dr. Zhang: Ja. Ich bin in China geboren und aufgewachsen. Als ich 11 war, kam ich mit meiner Familie in die USA. Wir zogen nach Des Moines, Iowa. Es war eine phänomenale Erfahrung. Die Leute waren so herzlich und einladend. Das öffentliche Schulsystem in Des Moines war fantastisch. Die Lehrer kümmerten sich wirklich um die Ausbildung der Schüler. Sie suchten nach Möglichkeiten und brachten sie zu uns, damit wir unsere eigenen Interessen entwickeln konnten. Ich kann mir keinen besseren Ort vorstellen, um erwachsen zu werden und eine Ausbildung zu erhalten als Des Moines, Iowa.
Dr. Topol: Das Kernland Amerikas. Wie bist du zu Des Moines gekommen?
Dr. Zhang: Es ist eine interessante Geschichte. Meine Mutter war Gastwissenschaftlerin an der Universität von Dubuque. Sie hatte die Gelegenheit, eine der Schulen in Dubuque zu besuchen. Die Ausbildung dort war ganz anders als in China. Es wird viel weniger Wert auf das Auswendiglernen gelegt, und die Schüler können ihre Hände benutzen und versuchen, Dinge zu entwickeln. Sie dachte: Wäre es nicht toll, wenn ich meinen Sohn auch hierher bringen könnte? Sie beschloss, in den USA zu bleiben und zu arbeiten, und brachte mich dann herüber.
Ein frühes Interesse an Gentherapie
Dr. Topol: Ich verstehe, dass Ihre Mutter Sie absetzen und im Auto auf Sie warten würde, während Sie Experimente in einem Gentherapielabor durchgeführt haben. Ist das richtig?
Dr. Zhang: Ja. Das Methodist Hospital in Des Moines hatte ein Gentherapielabor und ein Praktikumsprogramm. Mein Highschool-Lehrer Ed Pilkington sagte zu mir, als ich im zweiten Jahr war: "Ich weiß, dass Sie sich für Molekularbiologie interessieren. Es gibt diese großartige Gelegenheit. Möchten Sie sich dort anmelden und sich freiwillig melden?"
Dort traf ich meinen ersten Mentor, Dr. John Levy. Er war Molekularbiologe; und er ist klug, intelligent und ein fantastischer Lehrer. Er setzte sich jeden Nachmittag zu mir, holte ein Blatt Papier im Format 8, 5 x 11 heraus und kritzelte dort einfach alle möglichen faszinierenden biologischen Kenntnisse auf. Jeden Tag ging ich um 14 Uhr nach der Schule und blieb bis 7 Uhr oder 20 Uhr. In der Wissenschaft kann die Zeit unvorhersehbar sein. Meine arme Mutter saß auf dem Parkplatz und wartete darauf, dass ich die Experimente beendete.
Dr. Topol: Als Sie in der High School waren, haben Sie den Intel-Preis gewonnen - Sie haben den dritten Platz erreicht. Sie waren sogar daran interessiert, HIV in so jungen Jahren zu heilen. Ist das richtig?
Dr. Zhang: Das war das Projekt, an dem ich im Gentherapielabor gearbeitet habe. Das Labor arbeitete an viralen Vektoren zur Bereitstellung von Genen zur Behandlung von Krebs. Einer der verwendeten Vektoren war das Retrovirus. Ich habe mit John zusammengearbeitet, um herauszufinden, wie das HIV-Virus verschiedene Komponenten zusammenfügt. Wir haben das Retrovirus als Modell verwendet, und das bildete die Grundlage für das Projekt. Es hat viel Spaß gemacht und eine fantastische Lernmöglichkeit.
Dr. Topol: Dann sind Sie nach Harvard gegangen und haben einen kombinierten Abschluss gemacht - Ihren Abschluss in Chemie und Physik. Dann gingen Sie nach Stanford, wo Sie in Chemie promovierten. Und es gibt eine Seite von dir, die den Leuten vielleicht nicht bewusst ist. In Stanford haben Sie in den Labors von Karl Deisseroth in der Optogenetik gearbeitet. Erzähl uns davon.
Dr. Zhang: Nach Iowa ging ich zum Studium nach Harvard. Dort habe ich weiter mit Viren gearbeitet. Ich habe mit Don Wiley, einem Strukturbiologen, und Xiaowei Zhuang über Virusinfektionen geforscht. Während dieser Zeit entwickelte einer meiner guten Freunde eine Episode einer psychiatrischen Erkrankung. Vorher hatte ich dafür keine Wertschätzung. Ich dachte, wie viele andere Menschen, dass psychiatrische Erkrankungen nur eine Person sind, die nicht stark genug ist. Sie müssen nur eine stärkere Willenskraft haben, und Sie werden darüber hinwegkommen.
Durch diesen Prozess wurde mir klar, dass psychiatrische Erkrankungen genau wie Krebs oder Diabetes eine körperliche Erkrankung sind. Es ist etwas, das das Gehirn beeinflusst. Ich wollte mehr über das Gehirn erfahren. Als ich nach Stanford ging, hatte ich die Gelegenheit, Karl Deisseroth zu treffen, der sowohl Bioingenieur-Neurowissenschaftler als auch praktizierender Psychiater ist. Ich hatte ein großartiges Gespräch, in dem er mir von seiner Vision erzählte, neue Technologien zu entwickeln, um das Studium des Gehirns zugänglicher zu machen. Diese Vision hat mich wirklich inspiriert, deshalb bin ich zu Karl gekommen, als er gerade sein Labor begann und anfing, an der Optogenetik zu arbeiten.
Dr. Topol: Nun, viele Menschen in der medizinischen Gemeinschaft sind weder mit CRISPR noch mit Optogenetik auf dem Laufenden. Möchten Sie uns nur ein wenig darüber erzählen, was das bedeutet?
Dr. Zhang: Optogenetik ist eine Möglichkeit, Gehirnzellen mit Licht zu stimulieren. Gehirnzellen haben viele verschiedene Typen, und verschiedene Zellen bilden unterschiedliche Schaltkreise, die unsere Bewegungen oder unsere Denkweise steuern. Um Gehirnkrankheiten zu verstehen, müssen wir herausfinden, wo sich die verschiedenen Schaltkreise im Gehirn befinden. Die Optogenetik ermöglicht es uns, mithilfe von Licht bestimmte Gruppen von Zellen zu stimulieren, um systematisch herauszufinden, wie das Gehirn verdrahtet ist und wie die Dinge funktionieren.
Dr. Topol: Es ist ein außergewöhnliches Forschungsinstrument, um das Gehirn zu verstehen und vielleicht in Zukunft weit darüber hinaus.
Eine zufällige Bemerkung öffnet Türen zu CRISPR
Dr. Topol: Sie sind zu CRISPR zurückgekehrt, dann zu Boston und MIT zurückgekehrt und haben dort ein Geschäft eröffnet. Zu diesem Zeitpunkt haben Sie begonnen, sich mit der CRISPR-Geschichte zu befassen. ist das richtig?
Dr. Zhang: Richtig. Eine der verbleibenden Herausforderungen bei der Optogenetik bestand darin, dieses Gen an bestimmten Stellen im Genom zu platzieren, damit wir bestimmte Arten von Gehirnzellen kontrollieren können. Das brachte mich zur Bearbeitung des Genoms. Ich begann mit der Betrachtung von Zinkfinger-Nukleasen. Ich fing an, mit Zinkfinger-Nukleasen zu arbeiten, aber es stellte sich als ziemlich herausfordernd heraus. Dann suchte ich nach Alternativen, weil es so herausfordernd war. Ich habe zuerst an einem anderen System namens TALENs (Transkriptionsaktivator-ähnliche Effektor-Nukleasen) gearbeitet, und es wurden mehr Informationen darüber verfügbar, wie TALENs an DNA binden. Nachdem ich das TALENs-System entwickelt hatte, begann ich mein Labor. Dies war Anfang 2011. Als ich den Schülern beibrachte, TALENs zu bauen, wurde mir klar, dass dies immer noch eine ziemlich schwierige Sache war. Ich dachte, vielleicht gibt es Alternativen.
Dann ging ich Anfang 2011 zu einem Seminar am Broad. Einer der Professoren, Michael Gilmore, sprach über seine Untersuchung von Enterococcus-Bakterien. Als Nebeneffekt erwähnte er, dass Enterokokken auch CRISPRs haben und dass es sich um eine interessante Reihe von Nukleasen handelt, die die Menschen gerade erst zu verstehen beginnen. Ich hatte keine Ahnung, aber ich interessierte mich für Nukleasen.
Dr. Topol: Das hat Sie den Weg entlang geführt.
Dr. Zhang: Ja. Ich interessierte mich für Nukleasen. Ich wusste nicht, was CRISPR ist. Ich habe es nachgeschlagen. Zu dieser Zeit wurde ein Artikel von Sylvain Moineau in Kanada veröffentlicht, in dem beschrieben wurde, wie es sich um eine RNA-gesteuerte Endonuklease handelt. Das hat mich sehr aufgeregt und ich fing an, an dem System zu arbeiten.
Ein Ziel für schwere genetische Krankheiten
Dr. Topol: Sie haben solch außergewöhnliche Arbeit geleistet, für die wir keine Zeit haben, sie zu überprüfen, sowohl in Bezug auf die verschiedenen CRISPR-Systeme als auch in Bezug auf die Details - die Unterbrechungen bei CRISPR, die potenzielle Bearbeitung von RNA - alle möglichen Dinge, die getan werden können. Dann haben Sie beschlossen, Editas Medicine zu gründen. Erzählen Sie uns etwas darüber.
Dr. Zhang: Editas Medicine ist ein Gen-Editing-Unternehmen, das ich gemeinsam mit George Church, Jennifer Doudna, Keith Joung und David Liu gegründet habe. Die Mission von Editas ist es, das CRISPR-Genom-Editing-System für klinische Anwendungen zu entwickeln. Mehr als 5000 genetisch bedingte Krankheiten werden durch spezifische Mutationen in unseren Zellen verursacht. Wir dachten, es wäre großartig, wenn wir eine Plattform aufbauen könnten, die dies systematisch entwickelt, um die vielen Krankheiten zu behandeln, für die wir die Ursache kennen, aber keine Behandlungsmöglichkeit haben. Das ist die Basis von Editas.
Dr. Topol: Wird Editas bald in klinische Studien einsteigen?
Dr. Zhang: Der Plan ist, dass Editas CRISPR-Cas9 und CRISPR-Cpf1 entwickelt, damit wir in Kliniken gehen und versuchen können, schwere genetische Krankheiten zu behandeln.
Dr. Topol: Stehen bei dieser Art von klinischer Studie bestimmte Krankheiten an vorderster Front?
Dr. Zhang: Eines der Dinge, die sie öffentlich beschrieben haben, ist der Versuch, der Degeneration der Augen nachzugehen. Es gibt eine Krankheit namens Leber angeborene Amaurose, und das ist eines der Dinge, an denen sie arbeiten. Sie arbeiten auch an anderen Krankheiten.
Dr. Topol: Es könnte durchaus im nächsten Jahr oder so beginnen. ist das richtig?
Dr. Zhang: Sie arbeiten sehr hart daran.
Dr. Topol: Das ist aufregend. Viele Menschen in der medizinischen Gemeinschaft haben ein wenig über CRISPR gehört. Sie waren sicherlich ein Pionier auf diesem Gebiet. Das Versprechen, mit all diesen seltenen Krankheiten umzugehen, für die es überhaupt keine Therapie gibt, ist außergewöhnlich.
Die andere Sache, die zu Kontroversen über CRISPR geführt hat, ist die ganze Idee, das Genom des Embryos, Spermas oder Eies zu bearbeiten. Können Sie dieses Anliegen kommentieren? Erst letzten Monat gab es eine große ethische Überprüfung durch die National Academy of Science. Es scheint einen globalen Konsens zu geben. Wo stehen wir damit?
Dr. Zhang: Es gab eine ethische Debatte über die Anwendung genetischer Manipulation auf Embryonen. Embryonen sind das, was wir "Keimbahn" nennen. Wenn Sie eine Änderung vornehmen, wird diese an alle nachfolgenden Generationen weitergegeben. Es besteht ein bemerkenswerter Konsens darüber, dass die Technologie derzeit nicht ausgereift genug ist, um sie verantwortungsbewusst bei der Behandlung von Krankheiten im embryonalen Stadium einzusetzen.
Es gibt auch viele ethische Bedenken, wo die Grenze gezogen werden soll. Sie können mit sehr schweren Krankheiten beginnen, aber was definieren Sie als Krankheit? Die Linie kann ziemlich verschwommen werden. Das Gute ist, dass viele sehr kluge Leute - Experten für Ethik und Wissenschaft - zusammenkommen, um über diese Themen nachzudenken.
Dr. Topol: Es erinnert mich ein wenig an die Zeit, als wir mit rekombinantem Bioengineering begannen, weil ich ein alter Kodierer bin. Zu diesem Zeitpunkt beschäftigte ich mich mit Gewebeplasminogenaktivator und anderen Dingen. Wir sprechen jetzt über etwas, das in seinem Potenzial als Therapeutikum so viel dramatischer ist.
Wir begrüßen Sie für das, was Sie getan haben, um dieses Feld zu verändern, zusammen mit so vielen anderen auf der ganzen Welt. Sie waren wirklich ein Pionier. Wir freuen uns darauf, Ihre Arbeit in etwas zu übersetzen, das für Menschen therapeutisch ist. besonders die Menschen, die oft vernachlässigt werden - diejenigen mit seltenen Mendelschen Krankheiten. Herzlichen Glückwunsch zu dem, was Sie bereits erreicht haben. Denken Sie nur daran, was auf Sie zukommt.
Dr. Zhang: Vielen Dank.
Dr. Topol: Es ist schön, Sie bei uns zu haben. Vielen Dank, dass Sie sich unser Medscape One-on-One angehört haben.
