2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 04:40
Dallas, TX - Zwei winzige randomisierte Studien ergänzen die aufkeimenden beobachtenden und mechanistischen Beweise für die Zugabe von Sildenafil und möglicherweise anderen Typ-5-Phosphodiesterase (PDE-5) -Hemmern zur Standard-Arzneimitteltherapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz [1] [2]..
Beide placebokontrollierten Studien stimmten darin überein, dass Patienten mit Herzinsuffizienz der Sorte "Garten" aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie, die zusätzlich zu ihren anderen HF-Medikamenten einen PDE-5-Hemmer einnehmen, weniger Dyspnoe und eine signifikant verbesserte Trainingsleistung aufweisen können, gemessen In mehrfacher Hinsicht beobachtete Dr. David A. Kass (Johns Hopkins University, Baltimore, MD), der an keiner der beiden Untersuchungen beteiligt war, Herzdraht.
Die Sauerstoffaufnahme bei Spitzenbelastung (Spitzen-VO 2) stieg in beiden Studien, an denen Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz teilnahmen, über Monate von dreimal täglichem Sildenafil an, und es gab die erwarteten Verbesserungen des Drucks der Lungenarterien und anderer hämodynamischer Maßnahmen.
Dr. Gregory D. Lewis (Massachusetts General Hospital, Boston) und Kollegen sahen in ihrer 12-wöchigen Nachuntersuchung von 34 Patienten mit pulmonaler Hypertonie infolge der HF, die randomisiert mit dem Wirkstoff oder Placebo behandelt wurden, diejenigen, die ebenfalls den PDE-5-Inhibitor einnahmen Im Sechs-Minuten-Gehtest signifikant bessere Ergebnisse erzielen und bei Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität eine höhere Punktzahl erzielen als zu Studienbeginn [1].
"Die Langzeitbehandlung mit oraler PDE-5-Hemmung ist ein neuartiger, gut verträglicher Ansatz zur Erzielung einer selektiven pulmonalen Vasodilatation bei Patienten mit Herzinsuffizienz und pulmonaler Hypertonie", schreiben Lewis et al. In der Circulation-Ausgabe vom 2. Oktober 2007. "Die PDE-5-Hemmung kann eine wichtige Zusatztherapie für Patienten mit Herzinsuffizienz darstellen, die durch sekundäre pulmonale Hypertonie kompliziert wird, wenn die in unserer Studie beobachteten vorteilhaften Wirkungen in größeren klinischen Studien bestätigt werden."
Gefäßwirkungen jenseits der Lungenarterie
Dr. Marco Guazzi (San Paolo Hospital, Mailand, Italien) und Kollegen beobachteten in ihrer sechsmonatigen Studie mit 46 Patienten, die in der Ausgabe des Journal of American College of Cardiology vom 27. November 2007 veröffentlicht wurde, Hinweise auf Sildenafil Verbesserung der Endothelfunktion nicht nur in der Lungenarterie, sondern auch im systemischen Gefäßsystem.
Besonders bemerkenswert war der beobachtete Anstieg des VO 2 -Peaks, "der bei vielen Herzinsuffizienz-Therapien nicht besonders erfolgreich war", stellte Kass fest. "Bei einer Therapie mit chronischer Herzinsuffizienz, egal ob Betablocker oder ACE-Hemmer, haben Sie Glück, wenn Sie sie um etwa 2 Punkte [ml / kg pro Minute] erhöhen. In dieser Studie stieg sie um satte 4 Punkte."
Die "wesentliche Verbesserung" der Trainingsleistung legt nahe, dass der Spitzenwert von VO 2 möglicherweise "ein wichtiges neues Ziel" für die Behandlung sein könnte, sagte Kass. "[Sildenafil] wirkt nicht ganz so wie ACE-Hemmer, es ist pulmonenselektiver. Andere Medikamente, die wir ebenfalls verbessern, verbessern die Endothelfunktion, und vermutlich zusätzlich, weil diese Patienten mit der Standardtherapie Sildenafil behandelt wurden scheint ein bisschen mehr zu tun, und man könnte meinen, die Leute würden davon profitieren."
In der Studie von Guazzi et al. Zeigten die 23 Patienten, die dreimal täglich 50 mg Sildenafil einnahmen, signifikante Verbesserungen bei den Messungen des Lungenarteriendrucks, der Endothelfunktion, der Trainingsleistung und der Effizienz der Beatmung, einschließlich des VO 2 -Peaks, über drei Monate (p <0, 01 für alle Maßnahmen). Ähnlich signifikante Zuwächse bei subjektiv gemessener emotionaler Lebensqualität und "Atemnot" gab es.
Ausgewählte Messungen der Hämodynamik, der Endothel- und Lungenfunktion sowie der Lebensqualität bei Patienten, die sechs Monate lang dreimal täglich 50 mg Sildenafil erhielten
| Parameter | Basislinie | 3 mo | 6 mo |
| Systolischer PA-Druck (mm Hg) | 33.7 | 25.2 | 23.9 |
| MKS der Arteria brachialis (%) | 8.5 | 13.4 | 14.2 |
| Peak VO 2 (ml / kg / min) | 14.8 | 18.5 | 18.7 |
| Atemnot (Punktzahl) | 23.6 | 16.6 | 17.2 |
PA = Lungenarterie; MKS = flussvermittelte Dilatation Alle Veränderungen von der Grundlinie auf 3 Monate und von der Grundlinie auf 6 Monate, p <0, 01; Alle Veränderungen 3 bis 6 Monate nicht signifikant
Bei den 23 Placebo-Patienten wurden keine derartigen Veränderungen beobachtet. Die randomisierte Therapie wurde doppelblind verabreicht und zusätzlich zu den Standardmedikamenten gegen Herzinsuffizienz verabreicht, die Patienten von ihren überweisenden Ärzten verschrieben bekommen hatten.
Die Patienten waren alle Männer unter 65 Jahren und hatten eine stabile NYHA-Herzinsuffizienz der Klassen 2 oder 3 mit einem LVEF <45%, bei denen während des Trainings Symptome auftraten. Derzeitige Raucher und Patienten mit Statinen, antioxidativen Vitaminen oder anderen Arzneimitteln mit Auswirkungen auf die Endothelfunktion wurden ausgeschlossen.
Obwohl der systolische Druck der Lungenarterie nicht zu den Zulassungsvoraussetzungen von Guazzi et al. Ging, lag er zu Studienbeginn im Durchschnitt bei fast 34 mm Hg in der Gruppe mit aktiver Therapie und bei fast 32 mm Hg bei den Kontrollen. Kass sagte jedoch, er denke, dass die Beweise darauf hindeuten, dass PDE-5-Hemmer bei Herzinsuffizienz wirken könnten, selbst wenn der Druck in der Lungenarterie nicht erhöht ist.
Dr. Marc J. Semigran (Massachusetts General Hospital, Boston), leitender Mitautor des Berichts von Lewis et al., Erklärte gegenüber Heart Wire, dass ein Basisdruck der Lungenarterie> 25 mm Hg eine Zugangsvoraussetzung sei und dass solche Drücke der Lungenarterien wahrscheinlich für einen verantwortlich sind geschätzte 40% bis 50% der Patienten mit Herzinsuffizienz.
Funktions- und Lebensqualitätverbesserungen
In der Studie von Lewis et al. Wurden die Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2-3 mit einer solchen sekundären pulmonalen Hypertonie gleichmäßig doppelblind randomisiert, um 12 Wochen lang Sildenafil oder Placebo zu erhalten. Der Wirkstoff wurde dreimal täglich mit 25 mg begonnen und bei Verträglichkeit alle zwei Wochen auf maximal 75 mg dreimal täglich erhöht; Die Patienten nahmen am Ende der Studie durchschnittlich dreimal täglich 49 mg ein.
Der maximale VO 2 -Wert nach 12 Wochen, dem primären Endpunkt, war in der Sildenafil-Gruppe im Vergleich zum Ausgangswert und im Vergleich zur mittleren Änderung des VO 2 unter den Kontrollen signifikant angestiegen (p = 0, 02 für beide Vergleiche). Sildenafil war auch mit signifikanten Verbesserungen des Lungengefäßwiderstands (p <0, 05) und des Herzzeitvolumens während des Trainings (p <0, 05) und des Schlagvolumens beim Training (p = 0, 03) im Vergleich zu Placebo verbunden.
Ausgewählte Messungen der Hämodynamik sowie der Endothel- und Lungenfunktion bei 17 Patienten, die 12 Wochen lang täglich Sildenafil erhielten
| Parameter | Basislinie | 12 Wo | p |
| Peak VO 2 * (ml / kg / min) | 12.2 | 13.9 | 0, 02 |
| Schlagvolumen beim Training (ml) | 63 | 70 | 0, 03 |
| PVR in Ruhe (Dyne-s / cm 5 ) | 340 | 280 | 0, 02 |
| PVR beim Training (Dyne-s / cm 5) | 250 | 180 | 0, 008 |
* Primärer Endpunkt PVR = Lungengefäßwiderstand
Patienten, die Sildenafil einnahmen, erhöhten ihre Gehstrecke von sechs Minuten nach 12 Wochen um 62 m im Vergleich zum Ausgangswert (p = 0, 004) und gingen im Vergleich zur Placebogruppe (p = 0, 047) durchschnittlich 29 m mehr. Ihre Ergebnisse im Fragebogen „Leben mit Herzinsuffizienz in Minnesota“verbesserten sich über sechs und 12 Wochen um durchschnittlich 13 Punkte und 16 Punkte. Die Ergebnisse in der Kontrollgruppe änderten sich nicht.
Alle bis auf einen Patienten in der Studie entschieden sich laut Lewis et al. Nach Abschluss der 12 Wochen dafür, Sildenafil auf offener Basis zu initiieren oder fortzusetzen. Unter den 13 Patienten, die zuvor eine aktive Therapie erhalten hatten und eine sechsmonatige Nachuntersuchung abgeschlossen hatten, stieg die durchschnittliche Gehstrecke von sechs Minuten um weitere 96 m (p = 0, 007), "was auf eine anhaltende Verbesserung der Trainingskapazität mit Sildenafil-Therapie hinweist". " Sie schreiben.
Perspektiven für weitere Versuche
In einem dem Bericht von Guazzi et al. Begleitenden Leitartikel argumentiert Dr. Steven R. Goldsmith (Universität von Minnesota, Minneapolis), ohne seine Qualität zu beeinträchtigen, dass die Studie nicht überzeugend darauf hinwies, dass eine umfassendere Studie zur PDE-5-Hemmung bei Herzinsuffizienz gerechtfertigt ist - unter anderem unter Berufung auf einen Mangel an Wissen über die Wirkmechanismen von Sildenafil und die nachgewiesenen Gefahren anderer Phosphodiesterase-supprimierender Mittel bei Herzinsuffizienz, insbesondere des PDE-3-Inhibitors Milrinon.
"Wir können uns nicht nur an unsere Vergangenheit mit anderen Wirkstoffen erinnern, die die Phosphodiesterase bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz hemmen, sondern auch vermeiden, frühere Fehler zu wiederholen", schreibt Goldsmith. "Ich glaube, wir sollten jeden Versuch unternehmen, bevor wir größere Studien zur systolischen Herzinsuffizienz mit diesen interessanten und potenziell nützlichen Verbindungen beginnen."
Eine größere Studie mit Sildenafil, obwohl nicht bei "systolischer" Herzinsuffizienz und kurz vor einer vollständigen Ergebnisstudie, scheint unmittelbar bevorzustehen. Die von den National Institutes of Health finanzierte placebokontrollierte, randomisierte Phosphodiesterase-5-Hemmung zur Verbesserung des klinischen Status und der Trainingskapazität bei diastolischer Herzinsuffizienz (RELAX) soll Anfang 2008 mit einer geplanten Aufnahme von 190 Patienten mit Herzinsuffizienz beginnen Laut Dr. Margaret Redfield (Mayo Clinic, Rochester, MN), einer der leitenden Ermittlerinnen, blieb die LV-Funktion erhalten. Der primäre Endpunkt, teilte sie Heartwire mit, ist die Veränderung des VO 2 - Peaks über 24 Wochen, aber eine Vielzahl von sekundären und tertiären Endpunkten wird andere funktionelle Maßnahmen untersuchen. klinische, renale und neuroendokrine Wirkungen; und Veränderungen in der Herzstruktur.
| Laut dem Papier "hat Semigran eine gesponserte Forschungsvereinbarung mit Pfizer und ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von INO Therapeutics." |
