FDA-Zulassungen, Highlights Und Zusammenfassungen: Onkologie

2023 Autor: Agatha Gilson | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-08-25 04:56

Rozlytrek (Entrectinib)

Entrectinib ist ein Inhibitor der Tropomyosinrezeptor-Tyrosinkinasen (TRKs) TRKA, TRKB und TRKC (kodiert durch die neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase [NTRK] -Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3), der Protoonkogen-Tyrosin-Proteinkinase ROS1 (ROS1)) und anaplastische Lymphomkinase (ALK). Es ist bei Erwachsenen für metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) mit ROS1-positiven Tumoren angezeigt. Es ist auch für Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren mit soliden Tumoren angezeigt, die eine NTRK-Genfusion ohne eine bekannte erworbene Resistenzmutation aufweisen.

Die Zulassung von Entrectinib für NSCLC basierte auf einer gepoolten Analyse von 3 multizentrischen, einarmigen, offenen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2). Von den 51 untersuchten Patienten mit ROS1-positiv bestätigtem NSCLC betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 78%, und 55% hatten eine Ansprechdauer (DOR) von mindestens 12 Monaten. Günstige Ergebnisse wurden auch bei Patienten mit ZNS-Metastasen gezeigt. Rozlytrek Verschreibungsinformationen

Die Wirksamkeit für NTRK-positive solide Tumoren wurde in einer gepoolten Untergruppe von 54 Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion bewertet, die in 1 von 3 multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2). 96% der Patienten hatten eine metastatische Erkrankung, darunter 22% mit ZNS-Metastasen, und 4% hatten eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. Die ORR betrug 57% und 45% hatten eine DOR von mindestens 12 Monaten. Entrectinib dringt in das ZNS ein. Von den 54 erwachsenen Patienten hatten 4 zu Studienbeginn messbare ZNS-Metastasen, wie durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung beurteilt, und hatten innerhalb von 2 Monaten nach Studieneintritt keine Strahlentherapie des Gehirns erhalten. Bei 3 dieser 4 Patienten wurden Reaktionen bei intrakraniellen Läsionen beobachtet.

Rozlytrek Verschreibungsinformationen

Inrebic (Fedratinib)

Fedratinib ist für Erwachsene mit primärer oder sekundärer Myelofibrose (MF) mit mittlerem oder hohem Risiko (nach Polyzythämie vera oder nach essentieller Thrombozythämie) angezeigt. Fedratinib hemmt die Janus-assoziierte Kinase (JAK) –2, die die Signalübertragung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren vermittelt, die für die Hämatopoese und die Immunfunktion wichtig sind.

Die JAK-Signalübertragung umfasst die Rekrutierung von STATs (Signalwandler und Transkriptionsaktivatoren) an Zytokinrezeptoren, die Aktivierung und anschließende Lokalisierung von STATs im Zellkern, was zur Modulation der Genexpression führt.

Die Wirksamkeit von Fedratinib wurde in JAKARTA (NCT01437787) untersucht, einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie bei 289 Patienten mit MF mit mittlerem oder hohem Risiko, MF nach Polyzythämie vera MF oder post-essentieller Thrombozythämie MF mit Splenomegalie. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Fedratinib 500 mg (n = 97), 400 mg (n = 96) oder Placebo (n = 96) einmal täglich für mindestens 6 Zyklen.

Das primäre Ergebnis der Wirksamkeit war der Anteil der Patienten, die am Ende des Zyklus 6, gemessen mittels MRT oder CT, mit einem Follow-up-Scan 4 Wochen später eine Verringerung des Milzvolumens um 35% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert erreichten. Von den 96 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis (400 mg) Fedratinib behandelt wurden, erreichten 35 (37%) eine Verringerung des Milzvolumens um 35% oder mehr, verglichen mit 1 von 96 Patienten, die Placebo erhielten (P <0, 0001). Die mediane Dauer der Milzreaktion betrug 18, 2 Monate für die 400-mg-Gruppe mit Fedratinib. Darüber hinaus zeigten 40% der Patienten, die 400 mg erhielten, eine Verringerung der Symptome im Zusammenhang mit Myelofibrose um 50% oder mehr, während nur 9% der Patienten, die Placebo erhielten, eine Abnahme dieser Symptome zeigten.

JAMA Oncol. 2015 Aug; 1 (5): 643–51

Turalio (Pexidartinib)

Pexidartinib ist ein Inhibitor des Kolonie-Stimulator-Faktor-1-Rezeptors (CSF1R), eines Tyrosinkinase-Rezeptors. Die Bindung an CSF1R, das auf Monozyten, Makrophagen und Osteoklasten exprimiert wird, stört die Interleukin-34-Signalübertragung für Makrophagen und Monozyten, um Entzündungsmediatoren zu produzieren. Dies verstärkt die T-Zell-Infiltration und die Antitumor-T-Zell-Immunantworten.

Pexidartinib ist für Erwachsene mit tenosynovialem Riesenzelltumor (TGCT) angezeigt, die mit schwerer Morbidität oder funktionellen Einschränkungen verbunden sind und sich einer Operation nicht verbessern lassen.

Die Zulassung von Pexidartinib basierte auf der Phase-3-ENLIVEN-Studie, der ersten placebokontrollierten Studie einer systemischen Therapie für den tenosynovialen Riesenzelltumor. Der primäre Endpunkt, die Gesamtansprechrate (ORR), zeigte eine signifikante Verbesserung. In Woche 25 hatten mit Pexidartinib behandelte Patienten (n = 61) eine ORR von 38% im Vergleich zu 0% bei mit Placebo behandelten Patienten (n = 59) (P <0, 0001). Die vollständige Rücklaufquote betrug 15% und die teilweise Rücklaufquote 23%. Bei Respondern (n = 23), die nach der ersten Reaktion mindestens 6 Monate lang beobachtet wurden, behielten 22 ihre Reaktion 6 oder mehr Monate lang bei. Alle 13 Responder, die nach der ersten Reaktion mindestens 12 Monate lang beobachtet wurden, behielten ihre Reaktion 12 oder mehr Monate lang bei. Zusätzlich wurden statistisch signifikante Verbesserungen der sekundären Endpunkte (z. B. mittlere Änderungen des Bewegungsbereichs, der körperlichen Funktion und der schlechtesten Steifheit) beobachtet. Lebertoxizitäten wurden mit Pexidartinib dokumentiert, das eine Dosisreduktion oder ein Absetzen erforderte.

Lanzette. 2019 Aug 10; 394 (10197): 478 - 487

Nubeqa (Darolutamid)

Darolutamid, ein Androgenrezeptor (AR) -Inhibitor, hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die AR-Kerntranslokation und die AR-vermittelte Transkription. Es ist angezeigt für nicht- metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (nmCRPC). Die Zulassung basierte auf der Phase-3-ARAMIS-Studie (n = 1509), in der das metastasenfreie Überleben bewertet wurde, wobei das Vorhandensein von Metastasen durch unabhängige zentrale Überprüfung der Bildgebung alle 16 Wochen bestimmt wurde. Die Patienten erhielten entweder Darolutamid oder Placebo, während sie die Androgenentzugstherapie fortsetzten. Das mediane metastasenfreie Überleben betrug mit Darolutamid 40, 4 Monate, verglichen mit 18, 4 Monaten mit Placebo. Darolutamid war auch mit Vorteilen für alle sekundären Endpunkte verbunden, einschließlich des Gesamtüberlebens, der Zeit bis zum Fortschreiten der Schmerzen, der Zeit bis zur zytotoxischen Chemotherapie und der Zeit bis zu einem symptomatischen Skelettereignis.

N Engl J Med. 2019, 28. März; 380 (13): 1235-1246

Brukinsa (Zanubrutinib)

Zanubrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, der für Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) angezeigt ist, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben. Die Zulassung basierte auf Ergebnissen aus zwei offenen einarmigen Phase-2-Studien, die eine Gesamtansprechrate von 84% zeigten. In einer Studie hatten MCL-Patienten (n = 86) ein vollständiges Ansprechen von 59% und ein partielles Ansprechen von 24% Rücklaufquote. In der anderen Studie hatten MCL-Patienten (n = 32) eine vollständige Ansprechrate von 22% und eine teilweise Ansprechrate von 62%.

Brukinsa Verschreibungsinformationen

Xpovio (Selinexor)

Selinexor ist ein erstklassiger selektiver Inhibitor des Kernexports (SINE). Selinexor wirkt auf Tumorsuppressorproteine (TSPs), Wachstumsregulatoren und mRNAs onkogener Proteine, indem es Exportin 1 (XPO1) blockiert. Die Hemmung von XPO1 führt zur Akkumulation von TSPs im Zellkern, zur Reduktion mehrerer Onkoproteine (z. B. c-myc, Cyclin D1), zum Stillstand des Zellzyklus und zur Apoptose von Krebszellen. Es ist in Kombination mit Dexamethason für Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) angezeigt, die mindestens 4 vorherige Therapien erhalten haben und deren Krankheit gegen mindestens 2 Proteasom-Inhibitoren, mindestens 2 immunmodulatorische Mittel und ein monoklonales Anti-CD38-Mittel refraktär ist Antikörper.

In der multizentrischen, einarmigen, offenen STORM-Studie wurde Selinexor plus Dexamethason analysiert. STORM Teil 2 umfasste 122 Patienten mit rezidivierter / refraktärer Erkrankung, die zuvor drei oder mehr Behandlungen erhalten hatten, darunter ein Alkylierungsmittel, Glukokortikoide, Bortezomib, Carfilzomib, Lenalidomid, Pomalidomid und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper. Die Studienteilnehmer hatten auch ein Myelom, das gegenüber Glukokortikoiden, einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel, einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper und der letzten Therapielinie, die sie erhalten hatten, refraktär war. Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 7. Dreiundfünfzig Prozent der Patienten hatten zytogenetische Anomalien mit hohem Risiko. Bei 26% der Patienten (95% -Konfidenzintervall, 19-35) wurde eine teilweise oder bessere Remission beobachtet, einschließlich 2 stringenter vollständiger Remissionen; 39% der Patienten hatten ein minimales Ansprechen (MR) oder besser. Die mediane Ansprechdauer betrug 4, 4 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben 3, 7 Monate und das mediane Gesamtüberleben (OS) 8, 6 Monate. Bei 39% der Patienten mit MR oder besser betrug das OS 15, 6 Monate, verglichen mit 1, 7 Monaten bei Patienten, deren Krankheit fortschritt oder bei denen das Ansprechen nicht auswertbar war. Thrombozytopenie trat bei 73% der Patienten auf (Grad 3 bei 25% und Grad 4 bei 33%).

N Engl J Med. 2019, 22. August; 381 (3): 727-728

Balversa (erdafitinib)

Erdafitinib ist ein erstklassiger Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR). Erdafitinib hemmt die Phosphorylierung und Signalübertragung von FGFR und verringert dadurch die Lebensfähigkeit der Zellen in Zelllinien, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren, einschließlich Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen. FGFRs regulieren wichtige biologische Prozesse, einschließlich Zellproliferation und -differenzierung, die Teil eines komplexen Signalwegs in der Tumorentstehung sind.

Die FDA erteilte Erdafitinib eine beschleunigte Zulassung für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom, das genetische Veränderungen von FGFR2 oder FGFR3 aufweist und während oder nach mindestens einer Linie einer früheren platinhaltigen Chemotherapie, einschließlich innerhalb von 12 Monaten nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie, Fortschritte machte. Die Zulassung basierte auf einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie (n = 87) an Patienten mit Urothelkarzinom mit einer Krankheit, die bei oder nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie mit genetischen Veränderungen von FGFR3 oder FGFR2 fortgeschritten war. Die Ergebnisse zeigten eine Gesamtansprechrate von 32, 2%, wobei 2, 3% eine vollständige Antwort und fast 30% eine teilweise Antwort hatten.

BLC2001-Studie

Padcev (Enfortumab Vedotin)

Enfortumab-Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem monoklonalen Anti-Nectin-4-Antikörper besteht, der an das zellabtötende Mittel Monomethylauristatin E (MMAE) gebunden ist. Es ist angezeigt für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkrebs bei Patienten, die einen programmierten Zelltod 1 (PD-1) / PD-Liganden (L1) -Hemmer und eine platinhaltige Chemotherapie im neoadjuvanten / adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umfeld erhalten haben.

Die Zulassung basierte auf der globalen Studie EV-201. Die Studie war eine einarmige multizentrische Phase-2-Studie, an der 125 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs teilnahmen, die zuvor mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor und einer Chemotherapie auf Platinbasis behandelt worden waren. Der primäre Endpunkt der bestätigten Gesamtansprechrate betrug 44% pro verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (55 von 125; 95% -Konfidenzintervall, 35, 1, 53, 2). Bei 12% (15 von 125) der mit dem Einzelwirkstoff Enfortumab Vedotin behandelten Patienten kam es zu einem vollständigen Ansprechen und bei 32% (40 von 125) zu einem teilweisen Ansprechen.

J Clin Oncol. 2019, 10. Oktober; 37 (29): 2592-2600

Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan)

Trastuzumab-Deruxtecan ist ein auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ausgerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das das humanisierte Anti-HER2-IgG1 Trastuzumab enthält, das kovalent an den Topoisomerase I-Inhibitor Deruxtecan gebunden ist. Es erhielt die FDA-Zulassung für nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-positiven Brustkrebs bei Erwachsenen, die zuvor zwei oder mehr Anti-HER2-basierte Therapien im metastasierten Umfeld erhalten haben.

In der offenen Phase-2-Studie DESTINY-Breast01 (n = 184) erhielten Patienten, die im Median 6 frühere Behandlungen erhalten hatten, alle 3 Wochen Trastuzumab-Deruxtecan. Die allgemeine Rücklaufquote betrug 60, 3%; vollständige Antworten wurden in 4, 3% beobachtet; und teilweise Antworten wurden in 56% gesehen. Die mediane Ansprechdauer betrug 14, 8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 16 Monate.

N Engl J Med. 2019 11. Dezember

Enhertu Verschreibungsinformationen

Piqray (Alpelisib)

Alpelisib ist ein Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) -Inhibitor. Es ist in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von Männern und Frauen nach der Menopause mit Hormonrezeptor (HR) -positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) -negativem, PIK3CA-mutiertem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Fortschreiten an oder nach einem indiziert endokrine Therapie.

Die Zulassung von Alpelisib wurde durch die SOLAR-1-Studie unterstützt (n = 572). Die Ergebnisse zeigten, dass die Zugabe von Alpelisib zu Fulvestrant das mediane progressionsfreie Überleben (11 Monate) im Vergleich zu Fulvestrant allein (5, 7 Monate) bei Patienten mit Tumoren mit einer PIK3CA-Mutation signifikant verlängerte.

N Engl J Med. 2019, 16. Mai; 380 (20): 1929-1940

Polivy (Polatuzumab Vedotin)

Polatuzumab-Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das auf CD79b abzielt. Das niedermolekulare Antimitotikum Monomethylauristatin E (MMAE) des Konjugats bindet an Mikrotubuli in B-Zellen, was zu Apoptose führt. Polatuzumab-Vedotin ist für Erwachsene mit rezidiviertem oder rezidivierendem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom in Kombination mit Bendamustin und einem Rituximab-Produkt nach mindestens 2 vorherigen Therapien angezeigt.

Die Zulassung basierte auf einer Studie, in der 40% der mit Polatuzumab-Vedotin plus Bendamustin und Rituximab (BR) behandelten Personen ein vollständiges Ansprechen (n = 16/40; 95% -Konfidenzintervall [CI], 25-57) gegenüber 18% erzielten bei denen, die nur BR erhalten (n = 7/40; 95% CI, 7-33). Die Studie zeigte auch ein Gesamtansprechen von 45% mit Polatuzumab plus BR am Ende der Behandlung (n = 18/40; 95% CI, 29-62) im Vergleich zu 18% bei BR allein (n = 7/40; 95%) CI, 7-33). Von den Patienten, die Polatuzumab plus BR erhielten und eine vollständige oder teilweise Remission erreichten, hatten 64% (n = 16/25) eine Ansprechdauer (DOR) von mindestens 6 Monaten, verglichen mit 30% (n = 3/10) für BR allein. Zusätzlich wurde bei 48% (n = 12/25) für Polatuzumab plus BR ein DOR von mindestens 1 Jahr beobachtet, verglichen mit 20% (n = 2/10) für BR allein.

Polivy Verschreibungsinformationen

Zusätzliche Onkologie-Zulassungen für 2019

Die Anwendung von Darzalex (Daratumumab) bei multiplem Myelom umfasst neue Kombinationsschemata für neu diagnostizierte Patienten, die entweder nicht oder nur für eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kommen.

Keytruda (Pembrolizumab) ist jetzt für wiederkehrende lokal fortgeschrittene oder metastasierte Plattenepithelkarzinome des Ösophagus bei Patienten mit Tumoren angezeigt, die den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) exprimieren (kombinierter positiver Score ≥ 10).

Die Indikation für Tecentriq (Atezolizumab) wurde erweitert, um in Kombination mit Paclitaxel-Protein gebundenem, metastasierendem, nicht bekanntem, epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor / anaplastischer großzelliger Lymphomkinase (EGFR / ALK) -negativer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs die Kombination zu ermöglichen Carboplatin.

Calquence (Acalabrutinib) ist jetzt zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom angezeigt.

Die Xtandi (Enzalutamid) -Indikation für Prostatakrebs wird um metastasierten kastrationsempfindlichen Prostatakrebs erweitert.

Lynparza (Olaparib) ist für die Erstlinien -Erhaltungstherapie von Erwachsenen mit schädlichem oder vermutetem schädlichem gBRCAm-metastasiertem Pankreas-Adenokarzinom indiziert, dessen Krankheit nach mindestens 16 Wochen einer Erstlinien-Chemotherapie auf Platinbasis nicht fortgeschritten ist.

Jakafi (Ruxolitinib) erhielt eine neue Indikation für eine akute steroidrefraktäre Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung bei Patienten ab 12 Jahren.

Cyramza (Ramucirumab) wurde für hepatozelluläres Karzinom zugelassen.

Revlimid (Lenalidomid) in Kombination mit einem Rituximab-Produkt wurde für zuvor behandelte follikuläre Lymphome oder Randzonenlymphome zugelassen.

Keytruda (Pembrolizumab) gewinnt weiterhin neue Indikationen, einschließlich der Erstlinientherapie bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich und der Zweitlinientherapie bei metastasiertem kleinzelligem Lungenkrebs.

Venclexta (Venetoclax) wurde als Erstbehandlung für chronische lymphatische Leukämie / kleines lymphatisches Lymphom in Kombination mit Obinutuzumab zugelassen.

Bavencio (Avelumab) ist jetzt zur Erstbehandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in Kombination mit Axitinib indiziert.

Tecentriq (Atezolizumab) erhielt die Zulassung für die Erstbehandlung von nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs.

Cabometyx (Cabozantinib) wurde für das hepatozelluläre Karzinom bei Patienten zugelassen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

Herceptin Hylecta (Trastuzumab / Hyaluronidase) wurde für adjuvanten oder metastasierten Brustkrebs zugelassen.